onsdag 20 juli 2016

Oma mielipiteeni kolesterolia alentavista lääkkeistä

Todellakin koelsteroli on erittäin tärkeä tapettimolekyyli kehotalossa.  Kudosten vedenpitävyys ja plastisuus vaatii kolesteroli aja sen sukuisia  molekyylejä.
Muta tänä hyvinvoinnin aikakautena voi exogeenisen koplesterolin rasitus tulla  liian suureksi.  Tietysti  dieettiohjeilla on ensisijainen merkitys, mutta kuten tiedetään, asia ei oikein pure perille.
Endogeenisen sytneesin  stimulaatiokin on tavallaan   hatarasti hamoteltavissa, ksoka  hyvin suurin tärekyden takia moni hiiliketju  kulkeutuu kolesterolisynteesitiehen niin aminoahaosita kuin  ylipäätänsä energia-aineista.   Koleterolin muodostuminen on vitaali asia.  Koska joka olu sitä tekee, ei mikään statiini pysty koko kehon kaikkien solujen kolesterolisyntesiä vähentämään, vaikak  vamraan  jossain osassa kehoa synteesiin saadaankin vaikutusta.
Toivottavaa on että  aivojen välttämätön koelsteroli ei vähene kun  maksan ylimääräinen koelsterolirasitus  sadaan vähenemään.  Eikä ihon  kolesterolin aiheuttama kimmokaan ole asia, mitä pitäsi kovasti riipiä pois.
Henkilökohtaisesti  valitsin  käyttää silloin tällöin hieman jotains tatiinia, että  sain pikkuisen alkuun kolesterolin veriarvon vähenemän 8 Pravachol vähän aikaa9. Simvastatiini aiheutti todellakin  lihasvaivaa enkä sitä otanut kovin montaa kertaa.   Muta jkoska satun oelmaan sellaista  sydänvaivasukua ja maksavaivasukua,  ja itselläkin josikus sappipiste tuntuu jo s tulee syötyä enemmän kuin 1 munankeltuainen päivässä, niin katson että  nykyinen  pieni atorvastatiini jollain tavalla helpottaa  maksan  kolesterolin hallintaa.
Muta  olen sitä mieltä että koskaan ei statiinin pitäisi olla sellainen konemainen  vitamiinipilleri, jota otetaan ihan joka päivä -  Pitää saada se  lääkkeen annostus vain  " hengittämään"  jollain tavalla.
Valitsein Atorvastatiinin sen takia, kun jossain PubMed  artikkelissa  mainittiin sillä olevan etuja  pitkän qt ajan suhteen, mitä minulla taitaa jo yli 10 vuotta olla   EKG.ssa.   ja jos vain tulee jotain lihasoireta , teitysti paussaan  statiinin joksikin aikaa.

Pidän statiinia  eräänlaisena työvälineenä, jonka avulla voi ajoittain saada liika kolesterolirasitusta maksasta ohittumaan. Muinulla kun on ollut tuo steatorrhea ongelma ( myöhään aloitettu keliakiadieetti)  niin  rasvan poistuminen sinänsä ei ole  vuosikymmenien aikana ollut  mitenkään v'ähäinen, muta statiini presisoi  kolesterolin  osalta. 

Statiinin käyttöasia  on mielestäni enemmän yksilöllinen kaiken kaikkiaan, mitä yleensä ajatellaan.  Statiini on  tärekä, muta   turha käyttö on haitaksi.  Rakenteita sulaa pois korvaantumatta, jos statiinia yliannostetaan, mitkä nykyinen  konemainen dosettiantoschema itse asiassa   on.  hyvä on ravistuttaa käsityksiä. 
maksan ja rasva-aineenvaihdunnan tila vaikuttaa myös . Indikaatioalueita voi täsmentää.  Pitää katsoa että  ihot eivät muutu atrofisiksi statiinista. Siinä vaiheessa olisi  jo  hermokudoksessakin  kolesterolin vajetta. 




Joku järisyttää kolesterolihypoteesia

Uffe Ravnskov och medförfattare:»Kolesterolhypotesen måste vara fel«

Vår nyligen publicerade studie i BMJ Open visar att äldre med högt LDL-kolesterol lever längst. Att förebygga hjärt–kärlsjukdom genom att sänka blodets halt av en molekyl som är förenat med ett långt liv bör upphöra.
Uffe Ravnskov, docent, Lund
ravnskov@tele2.se
Björn Hammarskjöld, assisterande professor, Strömstad Akademi
Ralf Sundberg, docent, Slottsstadens läkargrupp, Malmö
Tore Scherstén, professor em, ledamot av Kungliga Vetenskapsakademien
1985 mottog Joseph Goldstein och Michael Brown Nobelpriset för att de hade upptäckt att cellerna har receptorer som tar upp LDL-kolesterol från blodet och att dessa receptorer var mindre effektiva hos människor med ärftligt högt kolesterol. De drog därför slutsatsen att det är det höga LDL-kolesterolet som orsakar åderförkalkning och hjärtinfarkt, och de har inte ändrat åsikt [1].

Med stöd av en studie som vi nyligen publicerat i BMJ Open tillsammans med 13 internationella kolleger vill vi påstå att kolesterolhypotesen måste vara fel. Vi sökte efter alla studier där man analyserat både HDL- och LDL-kolesterol hos äldre människor (≥ 60 år) och sedan följt dem under några år. Vi fann 19 dylika studier, som omfattade 30 kohorter med drygt 68 000 individer [2].

Hjärt–kärldödligheten hade analyserats i nio kohorter. I två av dessa var den högst bland deltagarna med det lägsta LDL-kolesterolet. Sambandet var statistiskt signifikant (P = 0,001 respektive P = 0,03). Hos de övriga sju fanns det inget samband.
Den totala dödligheten hade analyserats i 28 kohorter. I 16 kohorter, som representerade 92 procent av det totala antalet deltagare i de studier vi funnit, var den högst bland deltagarna med de lägsta LDL-värdena och lägst bland deltagarna med de högsta, också detta med statistisk säkerhet. Hos de övriga tolv fanns det inget samband.
Det är redan känt att associationen mellan högt totalkolesterol och dödlighet avtar med åldern [3]. Eftersom totalkolesterol omfattar både HDL- och LDL-kolesterol och ett högt HDL-kolesterol är förenat med en mindre risk för kardiovaskulär sjukdom, har förklaringen varit att det är detta som ökar med åldern och inte LDL-kolesterolet. Detta stämmer inte. Dödligheten var lägst bland deltagarna med de högsta LDL-värdena även i de studier där man korrigerat för HDL [2].
Vår studie har kommenterats och kritiserats i talrika tidningar över hela världen av olika experter, bland annat i The Times [4] och The Telegraph [5]. Huvudargumentet har varit att de som haft högt kolesterol redan har dött. Detta kan omöjligt vara förklaringen. Till exempel har 95 procent av dem som dör av en hjärt–kärlsjukdom i Sverige passerat 60 års ålder, enligt Socialstyrelsens statistikdatabaser.
Våra resultat visar att Goldstein och Brown måste ha fel. Att förebygga hjärt–kärlsjukdom genom att sänka blodets halt av en molekyl som är förenat med ett långt liv bör därför upphöra, enligt vår uppfattning.
Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Uffe Ravnskov och Ralf Sundberg har skrivit böcker med kritik mot kolesterolhypotesen.

Referenser

  1. Goldstein JL, Brown MS. A century of cholesterol and coronaries: from plaques to genes to statins. Cell. 2015;161:161-72.
  2. Ravnskov U, Diamond D, Hama R, et al. Lack of an association or an inverse association between low-density-lipoprotein cholesterol and mortality in the elderly. A systematic review. BMJ Open. 2016;6:e010401.
  3. Prospective Studies Collaboration; Lewington S, Whitlock G, Clarke R, et al. Blood cholesterol and vascular mortality by age, sex, and blood pressure: a meta-analysis of individual data from 61 prospective studies with 55,000 vascular deaths. Lancet. 2007;370:1829-39.
  4. Link between cholesterol and heart disease in older people called into question. The Times. 13 jun 2016.
  5. Bodkin H. High cholesterol »does not cause heart disease« new research finds, so treating with statins is a »waste of time«. The Telegraph. 13 jun 2016.

Kommentarer (12)

  • Tolkning av studier

    2016-07-18 15:50 | Intressant att Ravnskov och medarbetare negligerar resultat från randomiserade studier och istället hänvisar till resultat från register studier. Hur många randomiserade studier har vi nu som visar på positiva effekter av statinbehandling? Finns det något inom medicinen som har mer evidens än statinbehandling vid koronar sjukdom? Lite lustigt kommenteras de positiva resultaten från HOPE 3 studien i samma nummer av Läkartidningen där Ravnskov och medarbetare åter attackerar statinbehandling. Det finns alltså även evidens för primärpreventiv behandling med statiner hos vissa personer, vilket är visat i HOPE 3 och andra studier. Återigen uppmanar Ravnshov och medarbetare att vi ska avstå från statinbehandling. Inläggen medför säkert att några patienter slutar med sina mediciner.
    Stefan Agewall, Professor och överläkare, Oslo Universitetssjukhus

  • Gårdagens och dagens epidemiologi

    2016-07-18 17:55 | Gårdagens observationella epidemiologi gav stora risker för feltolkningar (selective survival bias, reversed causation, etc.). Dagens molelkylärt baserade epidemiologi ger helt nya redskap (mendelsk randomisering) för att reda ut kausalitet, också för samband mellan LDL kolesterol och hjärtkärlsjukdom [1]. Dessutom får vi snart mycket specifika LDL-K sänkare i form av PCSK-9 hämmare (monoklonala antikroppar) som ytterligare kan understryka kausaliteten [2]. Resultat av en första stor RCT med dessa läkemedel väntas i början av 2017. Referenser: 1. Ference BA. Mendelian randomization studies: using naturally randomized genetic data to fill evidence gaps. Curr Opin Lipidol. 2015 Dec;26(6):566-71. 2. Feinstein MJ, Lloyd-Jones DM. Monoclonal Antibodies for Lipid Management. Curr Atheroscler Rep. 2016 Jul;18(7):39.
    Peter Nilsson, Professor, Klinisk forskningsenhet, SUS, Malmö
    Jäv: Medförfattare till Läkemedelsverkets rekommendationer om lipidsänkning 2014
  • Lipoproteiner?

    2016-07-18 20:59 | Har man analyserat förekomst av apoB? Hade varit intressant att se nivåerna av small dense LDL hos deltagarna med ökad dödlighet. Detsamma gäller för Lp(a)?
    Alexandra Sundell, Med kand, KI

  • Läs vår artikel!

    2016-07-18 21:49 | Stefan – Vi förnekar inte att statinbehandling som sekundär prevention kan minska risken för kardiovaskulära händelser, men effekten är minimal och måste bero på statinernas andra egenskaper, därför att inget statinexperiment har kunnat visa något samband mellan graden av kolesterolsänkningen och utfallet; vare sig i kliniska eller angiografiska experiment. Detta har vi även påpekat i vår artikel,

    Peter – du har tydligen inte läst vår artikel heller - där förklarar vi nämligen i detalj varför dessa invändningar inte är relevanta. Om du fortfarande tror på kolesterolhypotesen; hur förklarar du att äldre människor med högt LDL-kolesterol lever längst? Och varför skall vi sänka det, om det är en fördel att det är högt?

    Uffe Ravnskov, med dr, docent, Oberoende forskare

  • Varför presenteras inte vissa författares jäv i Läkartidningen

    2016-07-19 02:08 | Det vore av stort värde för läsarna och deras bedömning av denna artikel bla att man krävde att författarna redovisar sina ekonomiska band till de företag som tillverkar statiner.Upton Sinclair : Om ens inkomster är beroende av att man inte ser något ser man heller ingenting.Det är en skam att vi i Sverige inte har motsvarande USAs Sunshine ACT,där varje dollar över 100 skall redovisas.Resor,föreläsningsarvoden,forskningsbidrag osv.Den är inte objektiv som får betalt för att inte vara objektiv.
    Nils Simonson, Leg läk EM., Pensinär

  • Det gäller att "köpa rätt lott".

    2016-07-19 14:59 | Ravnskov kommer med tänkvärda räkneexempel bl.a. att inom primär prevention är det 1 patient av 200 med högt kolesterol som förhindrar en icke dödande hjärt-kärlhändelse genom att inta en statin i minst 6 år. Vilken läkare lyckas övertyga patienten om att den "lotten" är värd att köpa, inte minst eftersom patienter nog läser FASS mer noggrant än vad vi gör, och upptäcker alla olägenheter med varningstext och biverkningar utöver de muskelbesvär som nämns, bl a depression, insomni, restless legs!? Inom primär prevention är patienters följsamhet vid statinbehandling låg och det kanske är tur med tanke på den redan hårt ansträngda svenska sjukvården? Jan Ulfberg, Spec. läkare, docent
    Jan Ulfberg, Docent, Läkargruppen, Örebro

  • Redovisning av jäv

    2016-07-19 15:11 | Jag kan bara svara för egen del på Nils Simonssons fråga om jäv. Mina jäv brukar redovisas efter varje Medicinsk Kommentar som jag skriver i Läkartidningen och är även offentlig uppgift från i år baserat på nya redovisningsregler som LIF-RUFI antagit, inget konstigt med det. Lunds universitet stadgar som "Tredje uppgiften" att akademiska företrädare skall ha en dialog kring vetenskap med det omgivande samhället (myndigheter, industri, föreningar, media, etc.), så också jag. När jag skulle ingå i Läkemedelsverkets expertkommitté för framtagande av rekommendationer för prevention av aterosklerotisk hjärtkärlsjukdom med läkemedel 2013-2014 så blev jag, liksom övriga i kommmittén, granskade av verkets jurister just för jäv innan vi godkändes. Det ligger i allas intresse att ha tydlighet kring dessa saker. Medicinska experter med klinisk profil bör ha breda kontakter av många skäl, och dessa skall även redovisas. En klinisk expert utan dessa breda kontakter blir mindre trovärdig menar jag.
    Peter Nilsson, Professor, KFE, VO Internmedicin, SUS, Malmö
    Jäv: Expert i Läkemedelsverkets rekommendationer om lipidbehandling 2014
  • Har författarna läst sin egen artikel?

    2016-07-19 15:20 | I en kommentar skriver Ravnskov och medarbetare att "Vi förnekar inte att statinbehandling som sekundär prevention kan minska risken för kardiovaskulära händelser" Samtidigt skriver man i sin artikel att behandling med statiner bör upphöra.
    Stefan Agewall, Professor och Överläkare, Oslo Universitetsjukhus

  • Kolesterolhypotesen och våra patienter

    2016-07-19 16:50 | Statiner är svårt tycker jag. Som kliniker främst intresserad av stora randomiserade studier på patientpopulationer som överenstämmer med de patienter man själv ser i sin kliniska vardag. NIH sponsrade ju coronoary prevention trial (CPPT) på 80-talet (Steinberg) med behandling Questran så minskade mortaliteten efter hjärtinfarkt med 20 procent (sekundärprevention). Om det var ett tyligt orsaksamband låter jag vara osagt. Endos hittade statiner vid studier av svampar Penicillum Citrium 1976 som inkorporerade acetat i kolesterolmolekylen. Äldre observationsstudier har brister jämfört med med dagens molekylära (mendelsk randomisering)hävdar renomerade företrädare, oklart vem som finansierar deras forskning. Kolesterol är för övrigt backbone molekyl till flertalet hormoner i kroppen och uppgifter om att det sänker nivåer av enzym Q10 och förhindrar APT-bildning mitokondriellt har påtalats i debatten därtill. Myalgi ffa med fetlösliga statiner (simvastatin, atorvastatin) jämfört med vattenlösliga statiner (pravastatin) får beaktas avseende compliance. Prisbilden för genriska statiner, dos-responskurvor och NNT på 50 patienter sekundärpreventivt för att få ner mortaliteten är ytterligare en faktor i sammanhanget. SCORE-skattningar lämnar ju rekommendationer om kosttval och motion därhän, vilket är synnerligen prekärt. Alla som har en åsikt har också ett intresse. Mitt intresse är att hålla ner polyfarmaci, att ha tydliga indikationer med tydliga end-Points för att minska mortalitet och morbiditet på sakliga grunder. Siffror från 2008 visar på en marknad för statiner på över 630 miljoner/år, alltså mer än en halv miljard kronor. Den stora boven kliniskt och samhällsekonomiskt torde ändå vara följsamheten hos dom som har statiner förskrivet. Tar man sin medicin? Sen har vi andelen med +85 år som står på apodos och har läkemedel som sänker mortaliteten i ett 10-års perspektiv. Är det rätt, riktigt och rimligt att en 88-åring står på sekundärprevention på ett äldreboende med svår demens i alla avseenden? Motion, viktnedgång, kostomläggning, dialog kring kostnader, biverkningar och hitta de med heriditär hyperkolesterolemi/triglyceridemi torde vara den största vinsten.
    Michel Tagliati, leg.läk, Primär- och akutsjukvård

  • Stark kolesterolsänkning kan ta bort angina pectoris.

    2016-07-19 17:05 | Jag har ett flertal patienter med angina pectoris inklusive mig själv som blivit kvitt sin angina pectoris efter stenhård sänkning av totalkolesterol ned till 4.0. Började med detta 1994 efter flera artiklar i USA som rekommenderade detta. Men om man idag söker läkare i USA med angina så blir man mycket snabbt remitterad till cardiolog där en angiografi +ev kranskärlsdilatation snabbt utföres av bl a ekonomiska skäl.Därför inga nyare artiklar från USA om detta!Sedan tycker jag att man innan man sätter in kolesterolsänkande behandling särskilt som primärprevention bör man mäta apolipoproteinkvoten. Så gör jag på alla mina många hjärtpatienter sedan 10 år tillbaka. .Om normal kvot ingen kolesterolbehandling! Diskuterade detta med en av USA:s ledande forskare på området nyligen i Houston och fick som svar att ämnet är kontroversiellt!!!
    Leif Bergdahl, Docent,Privatläkare, Medgoldkliniken,Juoksengi

  • Vad är en kardiovaskulär händelse?

    2016-07-19 17:39 | Vi förnekar inte att statiner inom ramen för kontrollerade randomiserade studier har visat på en minskning av kardiovaskulära händelser vid primär- och sekundärprevention. Men samtidigt kan utfallet i dessa studier bero på att det varken går att blinda patienten eller dess läkare för om en kolesterolreduktion skett eller inte. Under mer än fem års observation kan vi därför vara tämligen säkra på att en icke föraktlig andel är medvetna om huruvida de står på placebo eller ej. De patienter som undervisats om "det onda kolesterolet" och noterar att deras kolesterol är oförändrat eller högre, som det blir med åldern, kan bli mer benägna att söka vården när de får hjärtsymtom, än de vars kolesterol gått ned. Vad är då en kardiovaskulär händelse? Jo det är att vården ställer en diagnos. Detta kräver att patienten har sökt, vilket inte alla gör. Det är därför vi måste kräva ett objektivt effektmått som kardiovaskulär dödlighet liksom totaldödlighet. Dessa bör alltid redovisas först i abstracts istället för vaga endpoints. Vad patienten egentligen vill är ju att leva längre, och om möjligt med högre livskvalitet. Statiner motsvarar därför inte de förhoppningar patient och förskrivare har rätt att kräva när det gäller detta.
    Ralf Sundberg, Docent, Slottsstadens Läkarhus
    Jäv: Skrivit kritiska böcker om kolesterolhypotesen
  • Snart kommer nya studier med PCSK9-hämmare - en test på kolesterolkritikernas synsätt!

    2016-07-20 09:13 | Vetenskapligt tänkande bygger på testbara hypoteser. Nu får vi snart möjlighet att testa LDL-K hypotesen genom att nya avancerade läkemedel testas för intervention mot denna variabel. Av detta skäl vill jag invitera kolesterolkritikerna till en hypotestest, baserad på den kommande presentationen av studien FOURIER i början av 2017 då man på över 27.000 patienter testar i RCT mot placebo en PCSK9-hämmare (monoklonal riktad antikropp mot steg i LDL-K kedjan) som sänker LDL-K 60% [1]. Samråd gärna internt bland meningsfränder så kan ni gemensamt formulera er kritiska ståndpunkt idag - för senare validering eller refutering av studiens egna data! Var inte blyga här - vetenskapen behöver olika åsikter samt hypotestestning!
    Kan ni kritiker här uttrycka er i klartext om det förväntade utfallet av studien enligt er uppfattning och ge den offentlighet, så får vi sedan jämföra med det faktiska utfallet när data kommer. Dessa data är inte kända av någon i skrivande stund. Jag själv förväntar mig ett positivt utfall på teoretiska grunder samt på vad mindre studier antytt. Ni bör förstås anse att motsatsen gäller!
    1. Sabatine MS, et al. Rationale and design of the Further cardiovascular OUtcomes Research with PCSK9 Inhibition in subjects with Elevated Risk trial. Am Heart J. 2016 Mar;173:94-101.
    Peter Nilsson, Professor, Klinisk forskningsenhet, SUS, Malmö
    Jäv: Medförfattare till Läkemedelsverkets rekommendationer om lipidsänkning 2014

fredag 8 april 2016

Statiini vaikuttaa SIP signalointia, kun kalvomembraani joutuu muutokseen kolesterolin vähentyessä

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23885725

Crit Rev Clin Lab Sci. 2013 May-Jun;50(3):79-89. doi: 10.3109/10408363.2013.813013.

Activation of sphingosine-1-phosphate signalling as a potential underlying mechanism of the pleiotropic effects of statin therapy.

Abstract

The mechanisms by which statins are beneficial are incompletely understood. While the lowering of low-density lipoprotein concentration is associated with regression of atherosclerosis, the observed benefit of statin therapy begins within months after its initiation, making regression an unlikely cause. Although LDL-C lowering is the main mechanism by which statin therapy reduces cardiovascular events, evidence suggests that at least some of the beneficial actions of statins may be mediated by their pleiotropic effects. Thus, statins may modulate the function of cardiovascular cells and key signalling proteins, including small G-proteins, to ultimately exert their pleiotropic effects. Sphingosine-1-phosphate (S1P) is a naturally occurring bioactive lysophospholipid that regulates diverse physiological functions in a variety of different organ systems. Within the cardiovascular system, S1P mediates cardioprotection following ischemia/reperfusion injury, anti-inflammatory response, improvement of endothelial function, increased mobilization and differentiation of endothelial progenitor cells, inhibition of oxidation, and anti-atherogenic and anti-thrombotic actions. Early evidence suggests that the pleiotropic effects of statins may be related to an increase in S1P signalling. This review focuses on S1P signalling as the potential mechanism underlying the pleiotropic effects of statins. An improved understanding of this mechanism may be vital for establishing the clinical relevance of statins and their importance in the treatment and prevention of coronary artery disease. Key points Several studies have demonstrated a benefit from lowering serum LDL-C with statins in patients with and without clinical evidence of CAD. These may be mediated by the pleiotropic effects of statins-the mechanisms of which are incompletely understood. Early evidence suggests that statins may increase S1P signalling pathways through upregulation of the expression of S1P receptors and an increase in plasma levels of S1P to ultimately exert their pleiotropic effects. Future clinical trials and basic science research aimed at the underlying mechanisms of the pleiotropic effects of statins should enlighten us to their relative clinical relevance and importance.
PMID:
23885725
[PubMed - indexed for MEDLINE] 
Kommenttini. 
Sfingomyeliinin  kataboliasta muodostuu S1P ja joskus luin että D-vitamiini säätelee Sfingomyeliinin kataboliaa. kun Statiini vaikuttaa vähentynyttä kolesterolia  saattanee    D-vitamiinia  esiintyä liikkuvampana ja aktivoimassa SiP tietä- tosin  kolesterolilla ei kai ole mitään salvage jräjestelmää edes  plasmakalvorakenteessa kuten taas on  esim sfingomyeleiinillä- ja niin vnahentunut kolesteroli vain irtoaa ja vapauttaa  rasvaliukoista vitamiinia jota kerroksessa on., kun uutta kolesterolia ei  setukaan kerrokseen yhtä paljon kuin ennen  statiininv aikutuksesta- mikä tilanne siten pitää SiP ktabolisen tien  aktivoituna.  sillä kalvolipidienkin kesken vallitsee terve hierarkia.  SM ei yksinään lisäänny jos ei muita kalvofosfolipidikomponentteja ja kolesterolia myös  vastaavasti lisäänny.  
Sfingomyeliinin synteesipuolella vaadiittavat  vitamiinit olivat K-vitamiini ja B6.

Kantaako riittoisa kolesterolikerros D-vitamiinin funktion paremmin?

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25838999
Ehkä statiininkäyttäjien D-vitamiinintarve on normaalia suurempi.

N Am J Med Sci. 2015 Mar;7(3):86-93. doi: 10.4103/1947-2714.153919.

Statin Intolerance Because of Myalgia, Myositis, Myopathy, or Myonecrosis Can in Most Cases be Safely Resolved by Vitamin D Supplementation.Khayznikov M1, Hemachrandra K1, Pandit R1, Kumar A1, Wang P1, Glueck CJ1.Abstract

BACKGROUND: Low serum vitamin D can cause myalgia, myositis, myopathy, and myonecrosis. Statin-induced myalgia is a major and common cause of statin intolerance. Low serum vitamin D and statins, additively or synergistically, cause myalgia, myositis, myopathy, and/or myonecrosis. Statin-induced myalgia in vitamin D deficient patients can often be resolved by vitamin D supplementation, normalizing serum vitamin D levels.

AIMS: In 74 men and 72 women (age 59 ± 14 years) intolerant to 2 or more statins because of myalgia, myositis, myopathy, or myonecrosis and found to have ( under 32 ng/mL) serum vitamin D, we prospectively assessed whether vitamin D supplementation (vitamin D2: 50,000-100,000 units/week) to normalize serum vitamin D would allow successful rechallenge therapy with statins.

MATERIALS AND METHODS: Follow-up evaluation on vitamin D supplementation was done on 134 patients at 6 months (median 5.3), 103 patients at 12 months (median 12.2), and 82 patients at 24 months (median 24).

RESULTS: Median entry serum vitamin D (22 ng/mL, 23 ng/mL, and 23 ng/mL) rose at 6 months, 12 months, and 24 months follow-up to 53 ng/mL, 53 ng/mL, and 55 ng/mL, respectively  on vitamin D therapy (50,000-100,000 units/week). On vitamin D supplementation, serum vitamin D normalized at 6 months, 12 months, and 24 months follow-up in 90%, 86%, and 91% of the patients, respectively.

 On rechallenge with statins while on vitamin D supplementation, median low-density lipoprotein cholesterol (LDLC) fell from the study entry (167 mg/dL, 164 mg/dL, and 158 mg/dL) to 90 mg/dL, 91 mg/dL, and 84 mg/dL, respectively. On follow-up at median 6 months, 12 months, and 24 months on statins and vitamin D, 88%, 91%, and 95% of the previously statin-intolerant patients, respectively, were free of myalgia, myositis, myopathy, and/or myonecrosis.

CONCLUSIONS: Statin intolerance because of myalgia, myositis, myopathy, or myonecrosis associated with low serum vitamin D can be safely resolved by vitamin D supplementation (50,000-100,000 units /week) in most cases (88-95%).

KEYWORDS: Myalgia; myonecrosis; myopathy; myositis; rhabdomyolysis; statin intolerance; statin rechallenge; vitamin D deficiency; vitamin D supplementation

PMID: 25838999 [PubMed]  PMCID: PMC4382771  Free PMC Article

onsdag 6 april 2016

Kolesterolin historiasta

 Isäni KJ Uotin oppikirja Rudolf Franck: Moderne Ernährungstherapie  (Berlin, Vogel, 1933), mainitsee sivulla 27  kolesterolia  (cholesterin) käsittelevässä kappaleessa  seuraavan ajatuksen:
" ihmisessä oleva kolesteroli on exogeenista, vain ravinnosta tulevaa".
"Der Körper vermag wahrscheinlich selbst kein Cholesterin aufzubauen, da "der tierische Körper der Ringbildung nicht fähig ist"( ABDERHALDEN ). Als Quelle des Cholesterins kommt daher nur unsere Nahrung ( Eier, Hirn, Milch- in Pflanzen, Samen und Keimlingen die Phytostearine) in Betracht ".

Mutta - jatkaa Rudolf Franck:
 "Nach BEUMER, LEHMANN und  SCHÖNHEIMER  ist es  doch wahrscheinlich, dass Cholesterin im tierischen Körper aus einfachen Bausteinen aufgebaut werden kann." 

Tähän Rudolf Frank jatkaa :
"Ähnliches gibt auch für Menschen, jedoch vermag  der Körper das Cholesterin nicht wieder abzubauen. Die Haut ist eine der Stätten, wo der Körper seine Lipoide  deponiert. Dem  Cholesterin haftet immer etwas Ergosterin an, das durch Ultraviolettbestrahlung aktiviert wird und einen starken Einfluss auf den Kalkstoffwechsel ausübt.

(Kaikenkaikkiaan kolesteroli on molekyyli, jonka aineenvaihdunnalla on pitkä ja mielenkiintoinen historiaeikä  sen tulevaisuuttakaan ole vielä kirjoitettu)

6.4. 2016

NNR 2012 Kolesterolin ravintosuositukset

NNR 2012 kertoo KOLESTEROLISTA  omana kappaleenaa sivulla 225-226. 

Nyt tiedetään, että kehossa voi monet solut valmistaa kolesterolia ja sitä tuotetaan sappihappojen muodostusta varten sekä steroidihormonien rakentamiseen ja solukalvon struktuuriin.  Kolesterolinsynteesi on hyvin tarkasti säätynyt kehossa.  Jos solut ottavat sisäänsä (exogeenista)  kolesterolia, silloin endogeeninen kolesterolinsynteesi alenee.  Joka päivä ihmiskehossa syntetisoituu  1 gramma kolesterolia. Sehän merkitsee 3- 4 kertaa suurempaa määrää, mitä Pohjoismaisesta dieetistä päivittäin imeytyy kehoon. 
Kolesterolin tärkeimmät ravintolähteet ovat liha, sisälmysravinto, munat ja maitotuotteet. 
 Fraktionaalinen kolesterolin imeytyminen alenee, jos saanti lisääntyy. Keskimäärin imeytyy dietäärisestä kolesterolista 30 - 40 %.  Mutta yksilöitten kesken imeytymiselläkin on eroja.  Imeytyminen vaihtelee 20- 80 prosentin väliä. 
On tehty kontrolloituja sokkokokeita  1974- 1999 ja näistä ( 17 tutkimuksesta)   on tehty meta-analyysi.
Jos ravinnossa on 100 mg kolesterolia, nousee seerumin kolesteroli 0.056 mmol/L ja HDL-kolesteroli 0.008 mmol/L   ja vaikuttaa   totaali kolesteroli/HDL-kolesterolisuhteeseen hieman , 0.020 yksikön verran. 
Niillä yksilöillä, joilla on apoproteiini E4-alleeli, ravintoperäisellä kolesterolilla on suurempi vaikutus seerumin kolesterolipitoisuuteen.  Vastaavasti niillä, joilla ei ole apoproteiini E4alleelia dieetin kolesterolin vaikutus seerumin kolesteroliin on vähäisempi. 
Useat asiantuntijaryhmät, pääasiassa Amerikasta, ovat suositelleet kolesterolin oton rajoiksi  alle 300 mg kolesterolia päivässä ja niille, joilla on suuri riski sydänverisuonitaudeista, esim 2- tyypin -diabeetikoille suositellaan, ettei kolesterolin saanti ylitä 200 mg  päivittäistä   tasoa.  pohjoismaissa on kolesterolin  keskimääräinen saanti 250- 350 mg päivässä. Oletetaan, että  suositeltaessa sellaisia dietäärisiä linjauksia, joissa edistetään kasvisravinnon käyttöä ja rajoitetaan rasvaisten maito-ja lihatuotteiden käyttöä, samalla  vaikutetaan kolesterolin saannin alenemista. Tämän takia ei nykyisissä suosituksissa NNR 2012 aseteta mitään ylärajaa kolesterolin saannille. Ilmeiseti endogeeninen kyky syntetisoida koleterolia riittää jopa  ennenaikaisesti tyntyneen vauvan tarpeisiin.  Sentatkia ei ole mitään suosituksisa siitäkään, että vauvojen syöttökaavioon pitäisi sisällyttää kolesterolia, vaikka kolesteroli on rintamaidon luonnollinen komponentti. 

Päivitys 6.4. 2016
Kommenttini: Minulle uusi asia on tuo  kolesterolisuosituksen rajan lasku  200 mg /pv tasoon riskipotilaille. olen aika varovainen tässä suosituksessa, sillä  miten  paljon  endogeeni kolesterolituotanto pääsee  jylläämään, jos exogeeni vaimentaja kovasti lasketaan. Tietysti  saattaa kolesterolinkaltiasilla kasvismolekyyleilläkin olla sitä vaimennusefektiä, mutta  sitä ei tässä tarkemmin mainita. Kuitenkin kananmunan keltuaisella on muitakin positiivisia  piirteitä xantofylliinit ja luteiini, joten  sitä ei ainakaan kokonaan kannata  eliminoida kolesterolilähteitä vähennettäessä. Eikös se yksi kananmuna  antaisi n 300 mg  kolesterolia. Niin olen ainakin aiemmin oppinut.  

tisdag 5 april 2016

Kolesterolin historiasta -synteesin selvittelystä Nobel 1964 Kondrad Bloch, Feodor Lynn

http://www.nutri-facts.org/eng/expert-opinion/detail/backPid/598/article/a-hundred-year-history-of-cholesterol/

A hundred year history of cholesterol
May 01, 2015 - 


Winners of the Nobel Prize in 1985, Professors Joseph Goldstein (seated) and Michael Brown (standing) of the University of Texas recently wrote a brief history of cholesterol and heart disease over the previous century in Cell – with a highly justified focus on their own groundbreaking research contribution.

Joseph Goldstein, MD; Michael Brown, MD; University of Texas, Dallas, USA

"Today, around 25% of all deaths in industrialized countries can be attributed to coronary heart disease. It may come as some surprise that heart attacks were first recognized as a clinical condition as late as 100 years ago. In 1910, the German chemist, Adolf Windaus found the first hint that cholesterol tended to mass in atherosclerotic plaques. In 1938, Norwegian physician Carl Müller first described the hereditary condition familial hypercholesterolemia (FH) where the concomitant greatly increased blood cholesterol levels were associated a massive increase in a risk of heart attack in middle age. In 1955, John Gorman, a physician from the University of California, first separated blood lipoproteins from blood plasma into LDL and HDL. He then looked at the plasma of patients who had had heart attacks and consistently found significantly higher levels of LDL and lower levels of HDL.

On a population level, communities with low fat intakes also tend to have low cholesterol levels in their blood, but if they should move from that community to a region with high fat intake, then their plasma cholesterol levels will rise to a similar level as the locals. 

Cholesterol is indirectly synthesized from repeated polymerization of the simple acetate moiety. In 1964, the Nobel Prize was given to Konrad Bloch and Feodor Lynen who first found the metabolite 3-hydroxy-3 methyl glutarate attached to CoA (HMG CoA) which was dedicated to cholesterol synthesis. From this discovery, research concentrated on regulating the cholesterol synthesis rate controlling enzyme, HMG CoA reductase.

A LDL particle is spherical in shape with a phospholipid coating around a core filled with cholesterol ester molecules. A single protein, apoliprotein B (apoB), is bound to the phospholipid surface. One theory as to the role of LDL in plaque formation is that it partially penetrates the vascular epithelium. The exposed lipids are oxidized, which in turn modify the ApoB structure. The modified ApoB attracts the attention of wandering macrophages in the blood, which ingest the LDL and are then themselves converted to cholesterol-laden foam cells. The foam cells themselves secrete metabolites that result in severe local inflammation and the initiation of plaque formation.

In the late seventies, Goldstein and Brown were able to demonstrate how cells take up LDL. They found specific surface receptors in cells (clustered in coated pits) that bind with the apoB. The LDL is then admitted to the cell where cholesterol is released by the action of cholesterol esters. They also discovered a homeostatic feedback mechanism that meant increased cell cholesterol levels resulted in a reduction in the production of LDL receptors and the HMG CoA reductase. There is an important genetic component to density of LDL receptors in cells. The genes of sufferers of familial hypercholesterolemia (FH) result in a major reduction in the concentration of LDL receptors, hence the cells are much less able to process cholesterol with a resulting massive build-up of cholesterol in the blood plasma itself.

It was in 1976 that the Japanese company Sankyo first developed the class of cholesterol lowering pharmaceutical agents known as statins. They work by inhibiting the cellular production of HMG CoA reductase. However, it was not until 1987, that the first statin for human use was approved (Merck’s Mevacor). Whilst it was known that statin regulated the cells cholesterol feedback mechanism, it was not known how. This situation was resolved by Goldstein and Brown in the nineties. They found a key regulating substance called sterol regulatory element binding protein-1 (SBREP-1) and over the following years, elucidated its complex intracellular journey from the cell membrane to the nucleus. 

The targeted application of therapies design to reduce LDL levels in blood has undoubtedly made a major contribution in treating and preventing heart disease. However, the decision on when to intervene remains complex and would be aided immeasurably if rapid, non-invasive methods could be developed that detect and monitor atherosclerotic plaques in the coronary arteries."




Based on: Goldstein JL & Brown MS, A Century of Cholesterol and Coronaries: From Plaques to Genes and Statins, Cell 161, March 26, 2015
Last updated: 01.05.2015

torsdag 18 februari 2016

Kahvi, kahvi, kahvi ja kahvi- miten ne vaikuttavat kolesteroliin?

Pannukahvi, filtterikahvi,  ranskalainen kahvi, ei-ranskalainen kahvi, maitokahvi, kermakahvi, murokahvi, murokahvi maidolla, murokahvi kermalla, kofeiiniton kahvi jne
 Oma kokemus:  nuorempana en käyttänyt kahvia  (vaan  lähinnä hunajavettä) , opiskeluaikana en myöskään. Jostain syystä kuitenkin  yli 20 vuotiaana aloin käyttää josain vaiheesas töissä kahvia. Siihen aikaan Suomessa  oli pannukahvi. 1976 tulin Ruotsiin. Täällä kahvi oli erittäin vahvaa- sanoivat härän vereksikin-  ja sitä käytettiin paljon, ( tuopakanpolttokin sairaaloissa antoi oman  arominsa kahviin- itse en ole koskaan polttanut,) joten minunkin kahvin käyttöni  töissä lisääntyi Rutosin puolella.  Sitten kun  aloin pitää sitä keliakiadieettiä  1981,olin välillä myös ilman kahvinkäyttöä, ilman valkoista sokeriakin,  mutta  huomasin  oireen steatorrhea joka paheni   vaikka dieetti oli  mielestäni gluteeniton. Silloin, joku vuosi,  huomasin että  kahvia käyttämällä voin vähentää stetatorrheaa. ainakin normalisoida väriltään,  enkä sitten ole  ollut ilman kahvia viime vuosina. Kesällä  tulee käytettyä murukahvia ,jonka opin  naapurilta Juuselalta  kesämökillä.  Se on tosiaan vahvampaa ja sillä voi hyvin.  Koen kahvin postiivisena ruoansulatukselle minun tapauksessani. Pidän stetatorrhean syynä sitä, että olin jo 35 kunnes aloitin  gluteenittoman, joten suolessa voi olla pysyvää imeytymisvikaa, siis asia  voinee olla  sekundääristä eikä primääristä juuri maksasta johtuvaa - tästä en ole varma. Enne kuin aloitin  GFD-dieetin ja olin huonossa kunnossa, kun  mikään  ei imeytynyt,  GT avot olivat jkv koholla- sen ainoan kerran 1981 kesäkuussa Suomessa on ollut jokin  vika maksa-arvoissa).
 Olen sitä mieltä että kahvissa on maksalle edullista  edellyttäen että löydetään se oikea muoto kahvista. Koetan ottaaq kahvini  ruoan jälkeen, siis se on jälkiruoka,  ei tyhjään mahaan.  Ajattelen että se on  ruoansulatusta stimuloiva.

https://www.sciencedaily.com/releases/2007/06/070614162223.htm

 Through research in the test tube and in mice, she and Moore found that in the intestine, cafestol activates FXR and induces FGF15, which reduces the effects of three liver genes that regulate cholesterol levels. While it is still unclear whether cafestol itself reaches the liver, the finding does confirm that the effect of the compound is in the intestine, which is directly involved in the transport of bile acids.

HUOMAAN ETTÄ ASIA ON AJATELTU JA TUTKITTU VALMIIKSI JO:
 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25291138
(Hakusana "Coffee and cafestol" johtaa esim otsikkoon  "Coffee and liver health"
J Clin Gastroenterol. 2014 Nov-Dec;48 Suppl 1:S87-90. doi: 10.1097/MCG.0000000000000240.

Coffee and liver health.

Abstract

Coffee is one of the most widely used beverages in the world. It includes a wide array of components that can have potential implications for health. Several epidemiological studies associate coffee consumption with a reduced incidence of various chronic diseases such as diabetes, cardiovascular diseases, and neurodegenerative diseases.
Over the past 20 years, an increasing number of epidemiological and experimental studies have demonstrated the positive effects of coffee on chronic liver diseases. Coffee consumption has been inversely associated with the activity of liver enzymes in subjects at risk, including heavy drinkers.
 Coffee favours an improvement in hepatic steatosis and fibrosis, and a reduction in cirrhosis and the risk of hepatocellular carcinoma. The mechanisms of action through which it exerts its beneficial effects are not fully understood. Experimental studies show that coffee consumption reduces fat accumulation and collagen deposition in the liver and promotes antioxidant capacity through an increase in glutathione as well as modulation of the gene and protein expression of several inflammatory mediators. Animal and in vitro studies indicate that cafestol and kahweol, 2 diterpens, can operate by modulating multiple enzymes involved in the detoxification process of carcinogens causing hepatocellular carcinoma. It is unclear whether the benefits are significant enough to "treat" patients with chronic liver disease. While we await clarification, moderate daily unsweetened coffee use is a reasonable adjuvant to therapy for these patients.
PMID:
25291138
[PubMed - indexed for MEDLINE]

Voiko maksasyövän kehittymistä estää?

(Tässä maintisen vain miksi sappiaineenvaihduntakin minua kiinnostaa. Äitini kuoli  alle 63 vuotiaana nopeasti ilmeentyneesenamksasyöpään. Tiesin että hänellä oli jo minunlapsuudestani cholpatia.  ja sappikivikohtauksia ja sen  ajan tapaan "kiviä ajettiin pois" öljykuureilla.  Röntgenologisesti muistan että hän olisi sanonut että sappirakko oli täyttymätön kuvauksessa. Mutta hänen sappisakkoaan ei poistettu. hänelle kehitty  onglemia kuten  painonkertymä,, vatsanpintakipuja tajoittain. Öisäksi hänen äitinsä kuolinsyy oli puhjennut sappirakko.  Alkoholiongelmaa heillä tosiaankan ei ollut. cholepatian takana.  Tässä en toista  sitä  keliakia historiaa  äidinsiskolla tai minulla- ja siihen liittyvää  oireistoa joka tuo maksankin osuuden mieleen.  Serkulla hoidettiin jotain autoimmuunia maksatautia ihan Helsingissä asti. Siis  maksa tulee silloin tällöin ajatelluksi ja siksi  otan pihteihin blogissa  otsikot tauriini ja kolesteroli- tämä  asia on monessa kohdassa toistettua mutta pitkien sitaattiartikkelilistojen muistiinpanon  jälkeen on hyvä maintia tausta motiivina)  


Hepatology. 2015 Jan;61(1):161-70. doi: 10.1002/hep.27274. Epub 2014 Oct 30. 
Prevention of spontaneous hepatocarcinogenesis in farnesoid X receptor-null mice by intestinal-specific farnesoid X receptor reactivation.

Tiivistelmä: Abstract

Avainasemassa oleva farnesoidi-X- reseptori on säätämässä  sappihappojen homeostaasia, sillä se kontrolloi niitten synteesiä, sisäänvirtausta, ulosvirtausta ja detoksikaatiota suoli/maksa-akselilla. Tässä  sappihappohomeostaasissa on säätelyn poistuminen on assioioitavissa maksasolusyöpään ja spontaaniin maksasyövän kehittymiseen- tämä on todettu  FXR-poistogeenisellä hiirellä . Tällainen uhkaava maksan pahanlaatuinen kasvi on assosioitunut sekä  FXR-geenideleetioon että FXR-transkriptioaktiivisuuden  inaktivoitumisen jälkeisiin sappihappovälitteisiin aineenvaihdunnallisiin poikkeavuuksiin

Tässä tutkimuksessa hypoteesina oli, että suolistoselektiivinen FXR:n uudelleen aktivoiminen saattaisi riittää palauttamaan  FGF15/Cyp a1- enterohepaattisen akselin ja mahdollisesti antamaan suojaa  hepatosellulaarista syöpää vastaan. 

Tätä selvittelyä varten kehitettiin FXR 0-hiiri,ja kontrollihiiri, joka uudestaan  ilmensi konstitutiivisesti aktiivista FXR (reseptoria)   enterosyyteissään  ( FXR (-/-) iVP16FXR) ja vastaavia kontrollihiiriä FXR(-/-)iVP16).

FXR-nolla-hiirillä suolistoselektiivinen FXR-reaktivaatio normalisoi sappihappojen enterohepaattisen kierron ja samalla säätyi ylös suoliston FXR-transkriptomi ja sappihappojen hepaattisen synteesin vähentäminen. Hiirten ollessa 16 kk suolisto FXR:n reaktivaatio suojasi näitä FXR-nolla-hiiriä spontaanin maksasyövän kehkeytymiseltä, joka muuten tapahtui  FXR-nolla-hiirillä. 

Suolisto_FXR- aktivaatio vaikutti maksasuojaa palautamalla maksan homeostaassia, rajoitamalla solujen  proliferaatiota ( alentuneen   Cykliini D1- ilmenemisen kautta) vähentämällä maksan tulehdusta ja fibroosia ( sekä  Stat 3 aktivaatiota että  kollageenisaostumista   vähentämällä).


Selektiivinen suolisto-FXR-modulaattori voisi  edustaa  mahdollista terapeuttista interventiota ( puuttumista asiaan)  tämän tuhoavan pahanlaatuisen maksataudin estämisessä , vaikka henkilöllä olisi somaattinen FXR-mutaatio


  • Farnesoid X receptor (FXR) is the master regulator of bile acid (BA) homeostasis because it controls BA synthesis, influx, efflux, and detoxification in the gut/liver axis. Deregulation of BA homeostasis has been linked to hepatocellular carcinoma (HCC), and spontaneous hepatocarcinogenesis has been observed in FXR-null mice. This dreaded liver neoplasm has been associated with both FXR gene deletion and BA-mediated metabolic abnormalities after inactivation of FXR transcriptional activity. In the present study, we addressed the hypothesis that intestinal selective FXR reactivation would be sufficient to restore the fibroblast growth factor 15 (FGF15)/cholesterol-7alpha-hydroxylase (Cyp7a1) enterohepatic axis and eventually provide protection against HCC.  
  •  To this end, we generated FXR-null mice with re-expression of constitutively active FXR in enterocytes (FXR(-/-)iVP16FXR) and corresponding control mice (FXR(-/-)iVP16).  In FXR-null mice, intestinal selective FXR reactivation normalized BA enterohepatic circulation along with up-regulation of intestinal FXR transcriptome and reduction of hepatic BA synthesis.  At 16 months of age, intestinal FXR reactivation protected FXR-null mice from spontaneous HCC development that occurred in otherwise FXR-null mice. 
  •  Activation of intestinal FXR conferred hepatoprotection by restoring hepatic homeostasis, limiting cellular proliferation through reduced cyclinD1 expression, decreasing hepatic inflammation and fibrosis (decreased signal transducer and activator of transcription 3 activation and curtailed collagen deposition). .

Johtopäätös, CONCLUSION:

 Suolisto-FXR on riittävä palauttamaan  sappihappojen homeostaasin FGF-akseliteitse ja estämään maksavaurion progredioitumista, edelleen kehittymistä,  maksasolusyöväksi, jopa silloin kun maksan FXR on puuttuvainen

  • Intestinal FXR is sufficient to restore BA homeostasis through the FGF15 axis and prevent progression of liver damage to HCC even in the absence of hepatic FXR. Intestinal-selective FXR modulators could stand as potential therapeutic intervention to prevent this devastating hepatic malignancy, even if carrying a somatic FXR mutation.
© 2014 by the American Association for the Study of Liver Diseases.

onsdag 17 februari 2016

Aihepiiri FXR ja verenpaine

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26188398
Aikamoinen "härva"- FXR järjestelmä, kaikki kolesterolia normalisoiva järjestelmä ( lääkkeet etc) ja verenpainelääkket ja käsitys normaalista- Sekin on systeemi, jossa on monia normaliteetteja, joilla on interaktio ja interaktioilla, niiten   summalla on  tai pitäisi olla normaliteetti,  joka tarkoittaa että sitä voi hyvin ja jaksaa eikävoi pahoin ja ole rättinä sängynpohjalla. Joskus kaikkien hyvien tarkoitusten summa on se, että "hyvin hoidettu"  on  itseasiassa tehohoidon tarpeessa, missä ensiksi  on kiiruulla hahmotettava kaikkien hyvin hoitoterapioitten  pilleristö resepteinä  käsin ja sitten käytännön toteutuksesta ja anamneesista  ja laboratoriovastauksista käsin.

Itse pyrin  siihen että  pillerimäärä on minimi. ja siihen pääsen vain mittamalla joka päivä verenpaineen, myös painon , pitämällä  dieettiperiaatteet johdonmukaisesti verenpaineelle edullisena ja samalla verensokerille ja painolle edullisena. Jos päiväkään jää väliin, voi joutua  hienosäätämään monta päivää jatkossa  sekä dieettiä että  tablettia.
 Minulle myvä apu on pitää se MAP yläraja. 103 on hyvä yläraja.  Ei pääse leiskahtamaan sitä  psyykkeä stressavaa  verenpainetta.  Tai jos se on leiskahtanut ja MAP on korkea,  koetan  katsoa etten lähde mihinkään ylirasitukseen ennekuin MAP  normalisoituu.   Jos MAP karkaa korkeaksi,  komplisoituu tilanne ,  tulee  sydänrasitusta ja  stenokardiaakin.

Mutta sitten on  Skylla ja Kharybdis:
  jokin  lääkkeitten kumuloitumisen vaikutus reseptoritasoissa, jotka tietysti ovat individuelleja ja koska lääkkeet ovat moderneja ei tietämys ole kovin  suurta sivuvaikutuksista. tai moneine reseptoritasoon vaikuttavien lääkekiten yhteisvaiktuuksista tai  aivan muista reseptorijärjestetelmistä,  jotka myös vaikuttuvat  reseptoritason lääkkeestä  (sartaani).  Pohdin nyt FXR järjestelmän ja sarttaanivaikutuksen  interaktiota.
lääkkeen sivuvaikutus RAAS::n  reseptoritasoon vaikuttavissa on sekin, että   munuainen voi vaikuttua ja  tarpeellinekin   fysiloginen vaste nesteen käyttöön , rasitukseen  tai tai ylipäätänsä vain pystyssäkin olemiseen hidastuu ja suonisto  menettää fysiologisen tonuksensa . Se ei ole toivottavaa.  Jokin interaktio on esim  keuhkojenkin puolelle.

Sartaanin  aiheutamaa tuonitonukseen palautumista ei voi mitenkään nopeuttaa. Liian vahvan verenpaineenlaskun aiheuttaneen  lääkkeen poisjättäminen  heti ainakin ajaksi voi vähitellen vapauttaa verisuoniston ja tonuksen. reseptoritasot ja  responssysteemit.
Tällainen reseptoritason kumuloituminen tulee ainakin sartaanista. Itse olen  vaihtanut  diureettiin sellaisessa vaiheessa, seuraan myös painoa   ja nesteen kertymistä. Jos tapahtuu että kuitenkin verenpaine karkaa taas korkeaksi, voi ottaa murunkin sartaania ja se  auttaa jo pienestä määrästä normalisoimaan verenpainepiikin.
 Mahtaa olla  hyvä molekyyli. Ei mikään massalääke.

  Mutta pienen  ajan päästa  jätän taas  senkin pois ja tarpeen mukaan käytän diureettia. niin voi mennä kuukausiakin.  Kuitenkin on niin että jo vuodenaikavaihtelu, pakkanen ja erittäin kuuma omaavat  aina jonkinlaisen taitteen ja se taitevaihe vaikutaa  niihin lääkkeisiin joita minä henkilökohtaissesti käytän: kilpirauhaslääke ja  verenpainelääke. Luonnollistahan se on kilpirauhasen suhteen muta  verenpainelääkkeen suhteen varmasti merkitse että kesällä ilmenee kehon hikoilu ja haiihtuminen ja nämä taas  sulkeutuvat talvipakkasessa.  Jokaisess vaihteessa oln joutunut  hienosäätämään  verenpainelääkettä. Yksinkertaisesti en voi ksittää että miljoonat potilaat ottavat valitamatta samat lääkkeet kesät talvet mittamatta itse painetta.  En käsitä. Veerenpaineeseen kuuluu mielestäni ilman muuta  vuodenaikatietous  muutoksista ja vernpainen omamitaus ja  alternatiivitablettimäärän kaavoitus lääkärin opastuksella  Sellainen on  vielä pilottityövaiheessa. Diabeteksen suhteen on päästy jo hoitamaan tautia, muta pilottityötä on saada estettyä että verensokerin myrskyinen vaihe ei  murru diabeetiseksi taudiksi.  ämän voi estää kun  ihmiset alkavat itse  otta verensokerieta ja tehdä loogista  havaintoa omsita  syömisistään ja niitten yhteydestä verensokeriin. Ja siten  kun annetaan  vakausalueen tavoitteet ohjataan ihmisiä säilyttämään se vakaus- osaahan miltei kaikki ajaa autoa ja pysyä kaistalla. Jos tietää mitä tarkoitaa että autaossa ei ole vakaajaa,käsittää  minkälaista ruoriajoa  ajo on.


 Tietysti  suolan käyttöni on aivan minimissään ja  verensokerin pidän normaalina. Sekin karkaa vakaudesta jos en pidä sokeria  niukkana.
 Olen huomannut että  seklä verenpaineen että verensokerin  vakaudessa on jotain samaa, verensokerin vakaus ja verenpaineen vakaus ovat kuin järvenpijnta ilmiö- niitten   "systeeminen energiatila" on kuin lepotilassa, kun  niissä on vakaus. eikä tarvitse  mitenkään ajatella niitä - ja niillä on se kantovoimansa-  -  tietyissä  rajoissa.

Kyllä pitää tehdä niitä  tarkistuksia  ilman että on oireita ja että vain  oireitten takia tarkistaisi. Tyyppiä: "Minulla  on korkea verenpaine. menen  kahden kuukauden päästä mittauttamaan sen  terveyskeskuksessa, kun tuntuu että se on korkea "

Nämä taudit  ovat petollisia sikäli, että  oireettomuus voi olla paha merkki neuropatiasta, joten   sen oireettomuuden taudin välttää vain kun tarkastaa arvot säännöllisesti.
Verenpainevakioksi ainakin iteslleni katson sellaista  verenpainetta, jossa  systolinen on korkeintaan 130, mielellään 120-130 välillä, ja diastole vähän alle 80. ja pulssi  66 -78   tienoossa  - Kellosta katson 10 sekunttia ja  sinä  lyöntejä 11- 13  on  hyvä, rauhallinen pulssi

Pulssia katson senkin takia, koska on tuo kilpirauhaslääke , eikä pulssi saa alkaa tippua ainakaan alle 50  eikä lämpö laskea ainakaan  alle 36 , eikä myöskään peruspulssi levossa nousta  yli 80 eikä lämpö yli 37- näin nyrkkisääntönä.   Minulla on  ne lisätekijät tuo pieni EKG juttu, se qt ja pieni  ( ihmisillä aika yleinen, 3%-  kardiologin mukaan) läppävika ul:ssa, joten  olen aika tarkka,, että nämä  itse mitattavat  tavalliset arvot on okei.

Ja  verensokerin sain vakaaksi kun tasapainotin gluteenittoman dieetin kuidulla,, karkeammilla  jauhoilla, vähensi raffinoituja sokereja ja hiilihydraattien kokonaismäärää. Ylipäätänsä  olen vähentänyt makeita.

Siis pillerimääräni on  oikeastaan vain kilpirauhaslääke ja  minimaalinen verenpaineta säätelevä pilleri  Joko diureetti tai muru sartaania.
 Joskus otan   neljäsosamurun aspiriinia, korkeintaan kerran kahdessa viikossa,  se jo on  minulle verta ohentava.  Varsinkin matkoilla ja datan vieressä istuessa  tällaisesta 125 mg ASA.sta  voi olla hyötynsä.  Mutta  vähäkin enempi minulla jo  toisi  tirskahdusta verta nenästä niistäessä.

 ( Kalanmaksaöljy 1 tlk,
 Nyt juuri rautakuuri, koska Ferritiinilaskee joskus - jo monen vuosikymmenen ajamn sama juttu)
C-vitamiiniporetabletti,
 B12 pistos  kerran 2 kk-  verenmuodostuksen  pitämiseksi normaalina. imeytymishäriö myöhään vasta 35 v. iåässä  havaitun keliakian tähden- silloin verenkuva alkoi olla  niukanlainen)
Tänä vuonna  tulee sitten 35 vuotta täyteen  keliakiadieetin pitoa.

(Suvussani keliakian, sydän- ja  maksatautien, kilpirauhastautien  ja diabeteksen lisäksi  luuydintautia (MDS, L. ja B12 puutetta-  tavallisia kansantauteja muuten suomalaisilla-saa pohtia onko  noiden suomalaistautiilmenemien taustasyynä yksin vain  gluteeni vai muitakin  tekijöitä).

Otsikossa mainitsen FXR ja verenpaine-
Tämä johtuu siitä että  olen pohtimassa edelleen kolesteri- ja sappiaineenvaihdunnan osuutta verenpaineessa.
Tämä on aika itsekeskeinen kirjoitus:  mutta minun verenpaineeni on jotain sellaista sorttia, josa  asia on maksan toimintaan  liittynyttä.  Voin sanoa että en käytä alkoholia- en ole koskaan sietänyt sitä- ehkä se on se että meidän suvussa maksa ei todellakaan ole luotu  orgaanisia liuottimia varten. .








söndag 14 februari 2016

Statiiniresistenssin ja intoleranssin taustaa

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24996502

Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2014 Oct;24(10):1057-66. doi: 10.1016/j.numecd.2014.05.009. Epub 2014 Jun 6.
Resistance and intolerance to statins.
Abstract

BACKGROUND AND AIMS: Many patients treated with statins are considered statin-resistant because they fail to achieve adequate reduction of low density lipoprotein cholesterol (LDL-C) levels. Some patients are statin-intolerant because they are unable to tolerate statin therapy at all or to tolerate a full therapeutic statin dose because of adverse effects, particularly myopathy and increased activity of liver enzymes.

RESULTS: The resistance to statins has been associated with polymorphisms in the 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase (HMG-CoA-R), P-glycoprotein (Pg-P/ABCB1), breast cancer resistance protein (BCRP/ABCG2), multidrug resistance-associated proteins (MRP1/ABCC1 and MRP2/ABCC2), organic anion transporting polypeptides (OATP), RHOA, Nieman-Pick C1-like1 protein (NPC1L1), farnesoid X receptor (FXR), cholesterol 7alpha-hydroxylase (CYP7A1), Apolipoprotein E (ApoE), proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9), low density lipoprotein receptor (LDLR), lipoprotein (a) (LPA), cholesteryl ester transfer protein (CETP), and tumor necrosis factor α (TNF-α) genes.

 However, currently, there is still not enough evidence to advocate pharmacogenetic testing before initiating statin therapy. Patients with inflammatory states and HIV infection also have diminished LDL-C lowering as a response to statin treatment. Pseudo-resistance due to nonadherence or non-persistence in real-life circumstances is probably the main cause of insufficient LDL-C response to statin treatment.

CONCLUSIONS: If a patient is really statin-resistant or statin-intolerant, several other treatment possibilities are nowadays available: ezetimibe alone or in combination with bile acid sequestrants, and possibly in the near future mipomersen, lomitapide, or monoclonal antibodies against PCSK9.

Copyright © 2014 Elsevier B.V. All rights reserved.

KEYWORDS: Ezetimibe; Intolerance; LDL-cholesterol; PCSK9; Resistance; Statins

FXR ja atorvastatiini

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25278499

Atorvastatin induces bile acid-synthetic enzyme Cyp7a1 by suppressing FXR signaling in both liver and intestine in mice.

Abstract

Statins are effective cholesterol-lowering drugs to treat CVDs. Bile acids (BAs), the end products of cholesterol metabolism in the liver, are important nutrient and energy regulators. The present study aims to investigate how statins affect BA homeostasis in the enterohepatic circulation.

Male C57BL/6 mice were treated with atorvastatin (100 mg/kg/day po) for 1 week, followed by BA profiling by ultra-performance LC-MS/MS.

Atorvastatin decreased BA pool size, mainly due to less BA in the intestine. Surprisingly, atorvastatin did not alter total BAs in the serum or liver.

 Atorvastatin increased the ratio of 12α-OH/non12α-OH BAs.
 Atorvastatin increased the mRNAs of the BA-synthetic enzymes  
cholesterol 7α-hydroxylase (Cyp7a1) (over 10-fold) and 
 cytochrome P450 27a1, (Cyp27a1; Sterol 27-hydroxylase)
 the BA uptake transporters:
 Na⁺/taurocholate cotransporting polypeptide (Ntcp)
and organic anion transporting polypeptide 1b2, (Oatp 1)
and the efflux transporter multidrug resistance-associated protein 2 (Abcc2) ) in the liver.

Noticeably, atorvastatin suppressed the expression of BA nuclear receptor farnesoid X receptor (FXR) target genes,
 namely small heterodimer partner (liver) (Shp, Short heterodimer partner)
 and fibroblast growth factor 15 (ileum). (Fgf15)

 Furthermore, atorvastatin increased
the mRNAs of the organic cation uptake transporter 1
 and cholesterol efflux transporters Abcg5, ( ATP-binding cassette subfamily G member 5)
 and Abcg8 in the liver ( ATP-binding cassette subfamily G member 8).

The increased expression of BA-synthetic enzymes and BA transporters appear to be a compensatory response to maintain BA homeostasis after atorvastatin treatment.
 The Cyp7a1 induction by atorvastatin appears to be due to suppressed FXR signaling in both the liver and intestine.

Copyright © 2014 by the American Society for Biochemistry and Molecular Biology, Inc.

KEYWORDS:

cholesterol 7α-hydroxylase; farnesoid X receptor signaling; ultra-performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry

FXR ja pravastatiini

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24463082
Pravastatiini on vesiliukoinen, päinvastoin kuin muut statiinit.

BACKGROUND: 

  Statins are suggested to preserve gallbladder function by suppressing pro-inflammatory cytokines and preventing cholesterol accumulation in gallbladder epithelial cells. They also affect cross-talk among the nuclear hormone receptors that regulate cholesterol-bile acid metabolism in the nuclei of hepatocytes. However, there is controversy over whether or how statins change the expression of peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR)alpha, PPARgamma, liver X receptor alpha (LXRalpha), farnesoid X receptor (FXR), ABCG5, ABCG8, and 7alpha-hydroxylase (CYP7A1) which are directly involved in the cholesterol saturation index in bile.

METHODS: Human Hep3B cells were cultured on dishes. MTT assays were performed to determine the appropriate concentrations of reagents to be used. The protein expression of PPARalpha and PPARgamma was measured by Western blotting analysis, and the mRNA expression of LXRalpha, FXR, ABCG5, ABCG8 and CYP7A1 was estimated by RT-PCR.

RESULTS: In cultured Hep3B cells, pravastatin activated PPARalpha and PPARgamma protein expression, induced stronger expression of PPARgamma than that of PPARalpha, increased LXRalpha mRNA expression, activated ABCG5 and ABCG8 mRNA expression mediated by FXR as well as LXRalpha, enhanced FXR mRNA expression, and increased CYP7A1 mRNA expression mediated by the PPARgamma and LXRalpha pathways, together or independently.

CONCLUSION: Our data suggested that pravastatin prevents cholesterol gallstone diseases via the increase of FXR, LXRalpha and CYP7A1 in human hepatocytes.

PMID:
24463082
[PubMed - indexed for MEDLINE]
Free full text.
Toinen lähde:  

J Gastroenterol Hepatol. 2011 Oct;26(10):1544-51. doi: 10.1111/j.1440-1746.2011.06748.x.
  • Pravastatin modulates liver bile acid and cholesterol homeostasis in rats with chronic cholestasis. Kolouchova G1, Brcakova E,  et al.

BACKGROUND AND AIM: The administration of pravastatin to patients with cholestatic liver disease has suggested the potential of the drug with regard to reducing raised plasma cholesterol and bile acid levels. Information about the mechanisms associated with this effect is lacking. Thus, the aim of the present study is to evaluate pravastatin effects on the liver bile acid and cholesterol homeostasis in healthy and cholestatic rats.

METHODS: Control sham-operated and reversibly bile duct-obstructed (BDO) rats were treated with pravastatin (1 or 5 mg/kg) or the vehicle alone for 7 days after surgery.

RESULTS: Lower doses of pravastatin reduced bile acid plasma concentrations in cholestatic animals. The effect was associated with reduced liver mRNA expression of Cyp7a1, Cyp8b1, Mrp2, Ugt1a1 and the increased expression of Bsep (Abcb11) 

 In addition, BDO-induced increase in the liver content of cholesterol was normalized by pravastatin. The change was accompanied by the reduced liver expression of Hmg-CoA reductase, LDL receptor, and Acat2, and induced the expression of Abca1 and Mdr2. These changes corresponded with the upregulation of nuclear receptors LXRα and PPARα, and the downregulation of FXR, CAR, SREBP-2 (sterol regulatory element.binding protein ) and HNF1α (Hepatic Nuclear Factor).

 High doses of pravastatin lacked any positive effects on bile acids and cholesterol homeostasis, and blocked bile formation through the reduction of the biliary excretion of bile acids.

CONCLUSIONS: Pravastatin rendered a positive reduction in BDO-induced increases in plasma bile acid concentrations and cholesterol liver content, mainly through the transcriptionally-mediated downregulation of genes involved in the synthesis of these compounds in the liver.

© 2011 Journal of Gastroenterology and Hepatology Foundation and Blackwell Publishing Asia Pty Ltd.

Comment in

FXR ja statiini

http://circ.ahajournals.org/content/130/Suppl_2/A15690.abstract

Statins as Potential Farnesoid X Receptor Modulators in Atrial Cardiomyocytes: A Gender, Age and miR328 Controlled Response

Abstract

... Farnesoid X receptor (FXR) plays an important role in lipid and glucose metabolism and statins are known negative regulators of FXR expression. The role of FXR in atrial fibrillation (AF) has not been defined. MicroRNA-328 (miR-328) a small non-coding RNA contributes to adverse electrical remodeling in AF a common complication after coronary artery bypass grafting (CABG). The present study aimed to examine the levels of FXR mRNA and miR328 in 30 consecutive patients undergoing CABG.
Post reperfusion, mean (S.E.) FXR mRNA levels increased
adjusted the results for the combined confounding effect of age, gender and statin therapy.
...FXR mRNA post-pre CABG in patients under statin therapy were -2.6 units lower (95% C.I.-4.43,-0.80) than in patients not taking statins (p=0.007).
 Each additional year of age results in FXR mRNA being 0.27 units higher (95% C.I. 0.04, 0.48) (p=0.018). Female patient FXR mRNA was 2.10 units higher (95% C.I. 0.12, 4,09) than their male counterparts
... These results suggest that FXR regulation during CABG is dependent on statin therapy, is gender specific and increases with age. Also the inverse relation of FXR mRNA with miR-328 suggests a possible interplay between metabolic and electrical substrate alterations for the atrial myocardium during CABG.

fredag 12 februari 2016

FXR Gene

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/9971
Official Symbol
NR1H4provided by HGNC
Official Full Name
nuclear receptor subfamily 1 group H member 4provided by HGNC
Primary source
HGNC:HGNC:7967
See related
Ensembl:ENSG00000012504; HPRD:04827; MIM:603826; Vega:OTTHUMG00000170359
Gene type
protein coding
RefSeq status
REVIEWED
Organism
Homo sapiens
Lineage
Eukaryota; Metazoa; Chordata; Craniata; Vertebrata; Euteleostomi; Mammalia; Eutheria; Euarchontoglires; Primates; Haplorrhini; Catarrhini; Hominidae; Homo
Also known as
BAR; FXR; HRR1; HRR-1; RIP14
Summary
This gene encodes a ligand-activated transcription factor that shares structural features in common with nuclear hormone receptor family members. This protein functions as a receptor for bile acids, and when bound to bile acids, binds to DNA and regulates the expression of genes involved in bile acid synthesis and transport. Alternatively spliced transcript variants encoding different isoforms have been described. [provided by RefSeq, Feb 2016]
Orthologs Hiiri

GeneRIFs: Gene References Into FunctionsWhat's a GeneRIF?