Liian dietäärin tai lääke- fytosterolin vaara

Fytosterolien kliinisistä sovellutuksista on eräs uusi kommentti:

LÄHDE: Sabeva NS, Liu J, Graf GA.The ABCG5 ABCG8 sterol transporter and phytosterols: implications for cardiometabolic disease. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2009 Apr;16(2):172-7.

Tämä katsaus tekee yhteenvetoa viimeaikojen kehityksestä ABCG5 ABCG8( G5G8) kuljettajan aktiviteetistä, säätelystä ja fysiologiasta ja sen xenobioottisten substraattien, fytosterolien, käytöstä kolesterolia alentavana aineena kardiovaskulaaristen tautien hoidossa.

Äskettäiset tieteen edistymiset tällä alalla viittaavat siihen , että G5G8 ja sen substraatit ovat merkitseviä seikkoja niissä komplikaatioissa, joita liittyy metaboliseen oireyhtymään.

Mitä aivan viime aikoina on havaittu?

Tuoreet raportit laajentavat sitosterolemian kliinistä kuvaa siten, että siihen liittyy myös trombosyyttien ja lisämunuaisten dysfunktio.

G5G8-sterolien kuljettaja ( sterol transporter) on kriittinen kolesterolin hepatobiliaariselle eritykselle non-patologisissa tiloissa ja assosioituu kolesterolisappikivien muodostumisalttiuteen ( cholesterol gallstone susceptibility)

Lopuksi mainitaan, että se hyöty, mikä fytosterolisupplementtien käytöstä koitui kolesterolin alentumisena, johtaa toistaalta vaskulaarisen dysfunktioon ( verisuoniston puolen toiminnan huononemiseen). Tämä viittaa siihen, että olisi suurempaa hyötyä vaihtoehtoisista strategioista kolesterolin imeytymisen vähentämisessä.

Johtopäätös. Insuliiniresistenssi kohottaa G5G8 toimintaa ja lisää alttiutta kolesterolisappikivien muodostukseen.

Tämä kuljettaja, G5G8 transporter, on kriittinen , jotta saadaan suljettua pois fytosterolit suoliston absorptioteistä. Jos vaarantaa tämän protektiivisen mekanismin rajallisia mahdollisuuksia fytosterolisupplementaatioilla, vähenee kolesterolin alentamisessa saadut kardioprotektiiviset edut. ( Tämä asia on osoitettu kardiovaskulaarisen taudin hiirimallissa).

03/04/2009 10:59

Sterolit ja fosfolipidit kalvorakenteessa

Mitä sterolin laatu vaikuttaa solukalvoon?

LÄHDE: Hac-Wydro K, Wydro P, Jagoda A, Kapusta J.The study on the interaction between phytosterols and phospholipids in model membranes. Chem Phys Lipids. 2007 Nov;150(1):22-34. Epub 2007 Jun 14

STEROLIT ovat solukalvojen pääkomponetteja. Vaikka KOLESTEROLI nisäkässoluissa dominoi näissä steroleissa, voidaan ihmiselimistössä löytää myös KASVISSTEROLEJA( fytosteroleja, phytosterols). Fytosterolemiassa ( phytosterolemia) niitä löytyy jopa erityisen suuria pitoisuuksia ja sellainen saattaa vaikuttaa vahvasti solukalvojen ominaisuuksiin.

Tässä työssä vuodelta 2007 tutkijat ottivat selvää fytosterolien vaikutuksen solukalvon ominaisuuksiin ja he käyttivät mallikalvona seosta ”Langmuir monolayers”, jolla he selvittivät fosfolipidien (PL) ja fytosterolien välistä interaktiota. Tutkijat valitsivat seuraavat sterolit beta-sitosterolin ja stigmasterolin sekä koko joukon fosfolipidejä (PL), sekä fosfatidyylietanolamineja (kefaliineja, PE) että fosfatidyylikoliineja (lesitiinejä, PC). Näiden fosfolipidien polaarinen pää ovat erilainen ja niiden hiilivetysivuketjut ovat eri pituisia ja eri asteisesti tyydyttämättömiä.

Molekyylien välisiä interaktioita luonnehdittiin steroli/fosfolipidikalvoseoksissa käyttämällä mittana keskimääristä pinta-alaa molekyyliä kohden (A(12) ja sekoittumisen vapaan energian ylijäämää (DeltaG(Exc)). (Kommenttini: plasmakalvoissa kolesteroli pitää huolta, että sijoittuma fosfolipideissä on energeettisesti tiukan edullinen ja mitä funktionaalisin solun monien vaateiden kannalta, joista vesitiiveys ja fluiditeetti ovat tunnetuimmat- fluiditeetin muodostamiseen osallistuu kolesterolin isopreenirakenteinen sukulaismolekyyli dolikoli).

Sterolien vaikutus yksinkertaisten fosfolipidikerrosten molekulaarisiin järjestymisiin analysoitiin perustamalla ”compression modulus”- arvoihin (tiivistymiseen, kokoonpuristumiseen). Havaittiin, että fytosterolien inkorporoituminen fosfolipidikerroksen joukkoon lisäsi niiden tiheyttä (condensation). Kasvissteroleilla näytti olevan suurempi affiniteetti lesitiineihin ( PC) kuin kefaliineihin(PE) Fytosterolit vuorovaikuttivat vahvemmin sellaisiin fosfolipideihin, joilla oli pidemmät ja tyydytetymmät sivuketjut. Johtopäätöksenään tutkijat ilmoittavat, että sterolin rakenne (kolesteroli, beta-sitosteroli, stigmasteroli) ei vaikuttanut yksittäisen fosfolipidin stabiilimpien kompleksien stokiometriaan, mutta sen sijaan vaikutti niiden stabiilisuuteen.

Nimittäin vahvimmat interaktiot( siis edullisimmat) havaittiin kolesteroli/fosfolipidiseoksissa , ja heikoimmat niissä seoksissa, joissa oli stigmasterolia.

Fytosterolemia - hyvin harvinainen tauti

Ensimmäinen (hyvin harvinainen) fytosterolemiatapaus Ruotsissa. Potilaskuvaus vuodelta 1996.

Vuonna 1996 julkaisi Ruotsin Lääkärilehti artikkelin otsikolla Fytosterolemi okänd men allvarlig sjukdom. Xantomatos i barndomen varningssignal. Artikkelin olivat koostaneet Hallböök T, Kristiansson B, Hildebrand H, Nordin G, Lutjohan D. ja Björkhem I,. Läkartidningen Vol. 93; nr 47; ss 4275-6.

Suomennan tämän artikkelin vanhasta Lääkärilehdestä:

FYTOSTEROLEMIA

Fytosterolemia on harvinainen autosomaalinen resessiivinen xantomatoosi, jossa on huomattava alttius varhaiselle sepelvaltimooitten ateroskleroosille. Xantoomia voi kehittyä huolimatta vain kohtalaisesti kohonneista veren kolesteroliarvoista. Tautia luonnehtii kasviperäisten sterolien lisääntynyt imeytyminen suolesta ja havaitaan veressä sekä kudoksissa vahvasti kohonneet pitoisuudet näitä yhdisteitä. Perustavaa biokemiallista puutosta ei tunnettu vielä 1996. Ruotsin ensimmäinen diagnosoitu fytosterolemia tapaus kuvataan tässä artikkelissa.

KASVISTEROLIT eli FYTOSTEROLIT

Kasvisterolit ovat kasveille tärkeitä lipidikomponetteja ja sellaisia yhdisteitä on kuvattu suuri määrä. Rakenteeltaan ne muistuttavat kaikki kolesterolia ja kaikkein tavallisimmat kasvisterolit eroavat kolesterolista ainoastaan sivuketjultaan. Määrällisesti tärkein kasvisteroli on sitosteroli , jonka kolesterolisivuketjun 24 asemassa on etyyliryhmä.

KASVISTEROLILÄHTEET

Tärkeitä dietäärisiä lähteitä kasvisteroleille ovat kasviöljyt, pähkinät, viljatuotteet, rasvapitoiset vihannekset ja hedelmät. Kasvisterolien saanti päivittäin vaihtelee tietysti dieetin mukaan. Amerikassa on laskettu kasvisterolien päivittäisen saannin olevan noin 180 mg, kun taas Japanissa määrä arvioidaan yli kaksinkertaiseksi. Kasvisterolit ovat noin 20% normaalin länsieurooppalaisen tai amerikkalaisen ravinnon steroidien kokonaismäärästä.

KASVISTEROLIEN IMEYTYMINEN SUOLESTA

Kun ravinnon kolesterolista imeytyy 30-50 %, niin kasvisteroleilla tämä vastaava prosentti on vain noin 5%. Syy tähän kasvisterolien huomattavasti huonompaan imeytymiseen ei ollut vuoteen 1996 mennessä vielä selvitetty perusteellisesti, mutta arveltiin, että syynä niiden huonompaan absorptioon olisi paljon vähempiasteinen esteröityminen ohutsuolen limakalvolla verrattuna kolesterolin esteröitymisiin. Ruotsalaisten tekemät tutkimukset osoittavat, että ihminen ei normaalisti metaboloi kasvisteroleja sappihapoiksi.

KASVISTEROLIT VERENKIERROSSA

Normaalsiti nähdään verenkierrossa vain hivenmääriä kasvisteroleja, alle 1 % kolesterolin pitoisuudesta. Tavallisesti käytetty entsymaattinen metodi, jolla määritellään kolesterolia, mittaa samalla myös kasvisteroleita. Kasvisterolien tarkempaan analyysiin käytetään kaasukromatografiaa mahdollisesti kombinoituna massaspektrometriaan.

KASVISTEROLIEN LISÄÄNTYNYT IMEYTYMINEN

Vuonna 1973 kuvasivat Bhattacharyyaet Connor kaksi sisarusta, joilla esiintyy ihonalaisia (subcutaanisia) xantoomia ja jännexantoomia, joita oli kehittynyt varhaislapsuudessa, vaikka verenkierrossa esiintyneet kolesterolimäärät olivat normaaleja. Heillä oli kasvissterolien osuus plasmassa 11-16 % plasman totaalisteroideista ja kasvisterolien imeytyminen suolesta oli vahvasti lisääntynyt. Tästä tauti sai nimensä sitosterolemia tai fytosterolemia.

Tämän tapauksen jälkeen on havaittu maailmasta 30 -40 potilastapausta, joissa on sama autosomaalinen resessiivinen tauti. (Tästä on tehnyt katsauksen Björkhem et Muri-Boberg).

Tavallisin kliininen komplikaatio xantoomien lisäksi on varhainen koronaariateroskleroosi ja hemolyysi. On myös kuvattu pernan suurenemista ja artriittivaivaa (nivelvaivaa). Kaikkein vakavin seuraamus fytosterolemiasta on toisinaan hyvin varhain kehittyvä koronaaritauti. Vakavaa angiina pectorista ja sydänkuolemaa on esiintynyt useilla tunnetuista potilaista alle 20 vuoden iässä.

TAUDIN TAUSTASYY ON OLLUT TUNTEMATON 1996

Fytosterolemian taustalla olevaa biokemiallista defektiä ei vielä tiedetty 1996. Näillä potilailla imeytyi kasvisterolien lisäksi myös kolesteroli ja äyriäisten steroidit tavallista suuremmassa määrin. Samalla vaikuttaa, että kasvisterolien erittyminen maksasta sappeen on puolestaan vähentynyttä. Tämä lisää taipumusta sterolien kumuloitumiseen verenkiertoon ja kudoksiin. Selityksenä kombinoituun imeytymisdefektiin on esitetty mm. oletus ACAT entsyymin vähentyneestä steroidispesifisyydestä, oletus häiriöistä trans-sellulaarisessa kuljetusprosessissa, oletus vähentyneestä aktiviteetista suolimukoosasolun HMG-CoA-reduktaasissa

(Entsyymit: ACAT= acyl-CoA-kolesteroli- acyltrasnferaasi

HMG-CoA-reduktaasi= hydroksimetyyliglutaryyli-CoA-reduktaasissa),

Lisääntynyt sitosterolin esteröityminen suolenlimakalvolla voisi johtaa lisääntyneeseen absorptioon, kun taas vastaava esteröitymisen lisääntyminen maksassa voisi tuottaa vähentynyttä sapen erittymistä.

Fytosterolemiapotilailla on kolesterolisynteesi vähentynyt puoleen tai alle puoleen. Monet tiedemiesryhmät ovat havainneet myös vähentynyttä kolesterolin hajoamista sappihapoiksi.

Todennäköistä on, että nämä muutokset ovat sekundäärisiä steroidien hyperabsorptiolle suolesta.

Koe-eläimellä on tutkittu, mitä muutosta vaikuttaa sitosteroli-infuusio aineenvaihduntaan: Se näyttää johtavan sappihappojen biosynteesin nopeutta säätelevän entsyymin alentuneeseen aktiivisuuteen. Tämä entsyymi on kolesteroli-7alfa-hydroksylaasi. Fytosterolemiapotilailla vaikuttaa tämän entsyymin aktiivisuus olevan vähentynyt.

On myös epäselvää, miksi vain hieman kohonneilla ja toisinaan normaaleillakin kolesteroliarvoilla kuitenkin näille potilaille kehittyy xantoomia ja varhaista sydän-verisuonitautia kasvisterolien akkumulaatiosta. Yksi mahdollisuus on, että kohonneet pitoisuudet verenkierron kasvisteroleja vaikuttaa lipoproteiinien stabiliteettiin ja kudokseen ottoon. Korkeat pitoisuudet kasvisteroleja ovat sytotoksisia viljellyille endoteelisoluille.

Noin vuonna 1995 diagnosoitiin Skandinaviassa ensimmäinen fytosterolemiatapaus, 4-vuotias norjalaistyttö. Tämä artikkeli ( 1996) kuvaa tarkemmin ensimmäistä ruotsalaista potilastapausta.

TAPAUSKUVAUS

16 vuotias poika oli 5- vuotiaasta alkaen saanut kehoonsa xantoomia polvi -ja kyynärtaipeisiin, pakaroihin ja silmien alle. Sitten kehittyi xantoomaa myös kyynärpäihin. Koska epäiltiin familiaarista hyperlipoproteinemiaa tyyppiä II A, aloitettiin dieettihoito. Siinä vaiheessa S-kolesteroli oli 13,9- 15, 3 mmol/l ja S-triglyseridit 1,1-0,9 mmol/l.

Pojalta katsottiin plasman lipidien analyysi ja siinä osoittautui LDL-fraktio olevan koholla (LDL 10,9 mmol/l).

Lipidielektroforeesi osoitti vahvasti kohonneita LDL-osuuksia ja LDL-kolesteroli oli 10,9 mmol/l.

Dieettihoidolla S-kolesteroli laski puoleen.

Xantoomat eivät kuitenkaan hävinneet, vaan niitä tuli lisää, joten aloitettiin Questran ja S-kolesteroli laski tasoon 4 mmol/l.

10 vuoden iässä havaitiin kohtalainen verihiutaleitten vähyys, trombosytopenia (TPK 100*10E9/l) ) ja lievää maksavaikutusta (S-ASAT, S-ALAT noin 1,0 ukat/l).

13- vuoden iässä todettiin perikardiitti ja sen syitä selvitettiin tarkasti.

Uusi lipoproteiinien selvitys tehtiin myös. Lp(a) oli koholla.

15- vuoden iässä edelleen hoidettiin perikardiumasiaa. Oli tapahtunut exudaatin muodostusta toistuvasti sydänpussiin, vaikka oli ollut 1,5 vuoden steroidihoito.

Maksa-arvot olivat 1-31 tasoa ukat/l. Maksabiopsiasta saatiin vastaus: steatoosi, maksan rasvoittumaa ym. Mutta osittaisen perikardiumin poiston jälkeen maksa-arvot tasoittuivat noin tasoon 2 ukat/l.

TROMBOSYYTTIFUNKTIO

Kun poika oli 10 vuotias, trombosyytit olviat yllämainitulla tasolla( 100), mikä sinänsä on riittävä. Prednisolonikuurin aikana kuitenkin komplikaationa kehittyi vuotava pohjukaissuolihaava. Tästä tehtiin tarkennettu tutkimus trombosyyttifunktiosta ja todettiin dysfunktio, trombosyyttien toiminnan vajaus, mistä johtui pidentynyt vuotoaika ja heikentynyt trombosyyttien takertuvuus. Sydänpussin operaation jälkeen tilanne stabiloitui ja maksa-arvot laskivat, muta pojalla alkoi tuntua subjektiivisia vaivoja kuten väsymystä, säärisärkyjä, akillesjänteitten ja polvien tenosynoviitteja. Teini-iän kehitys sinänsä oli aivan normaalia.

Kun poika oli 15 vuotias, tehtiin oletus fytosterolemiasta.

Nyt tehtiin tarkennusta varten tauko kolestyramiinihoidossa parin viikon ajalta ja seerumikokeet lähetettiin kasvisterolien analyysiin. Tällöin havaittiin

vahvasti koholla olevatfytosterolit

sitosteroli ( 1,0 mmol/l; normaalisti vain 0,02 mmol/l) ja

kampesteroli ( 0,8 mmol/l; normaalisti 0,03 mmol/l).

Sitten asetettiin takaisin kolestyramiinihoito, mikä johti molempien kasvisterolien alentuneisiin arvoihin: 22% sitosterolilla ja 50% kampesterolilla).

Kolesterolipitoisuus laski tällä hoidolla tasolta 4,4 mmol/l tasoon 2,8 mmol/l eli lasku oli 36%.

Nyt selvitettiin herediteetti, ja osoittautui että vanhemmat olivat terveitä, ilman hyperlipidemiaa tai kasvisterolien kohoamaa verenkierrossa, mutta saatiin tietää, että pojan isoiti oli kuollut 45 vuoden ikäisenä, siis nuorena, ja obduktiossa oli havaittu myoinfarkti ja aortan arterioskleroosi. On mahdollista että pojan äidin äidillä on ollut fytosterolemia.

Tämän pojan tautia pidetään varmana fytosterolemiana, mistä on myös kirjallisuudessa samanlaisia tietoja. Xantoomat, kohonneet kolesteroliarvot, artriittivaivat ja verihiutaleitten häiriöt ovat tavallisia fytosterolemiassa, mutta ruotsalaislääkärit eivät löytäneet 1996 mennessä yhtään mainintaa kirjallisuudessa perikardiitista kuten heidän potilaallaan ( sydänpussintulehduksesta).

3.4.2009 9:02