torsdag 1 mars 2012

Statiinien käytön vaaroistakin jotakin

pitää suomentaa myöhemmin:
http://vitals.msnbc.msn.com/_news/2012/02/29/10541444-warning-on-statins-fda-more-open-about-risks

Warning on statins: FDA more open about risks

By Robert Bazell
Chief science and health correspondent
NBC News

Not long ago, statins were jokingly promoted by some doctors with a “put them in the drinking water” argument. Physicians and drug company experts suggested that the ubiquitous cholesterol-lowering drugs -- including Lipitor, Mevacor, Crestor and Zocor -- should be sold over the counter like cold medications, or offered to everyone above a certain age. The medications appeared so beneficial to health and seemed so free of side effects.

But on Tuesday, the Food and Drug Administration issued a new health alert requiring the drugs carry labels warning about confusion and memory loss, elevated blood sugar leading to Type 2 diabetes, and muscle weakness.

“These warnings should put an end to the all the silliness about giving the drugs to everyone,” says Dr. Garret FitzGerald, chairman of pharmacology at the University of Pennsylvania.

Warnings for diabetes, memory loss added to statins

There is no question that statins -- the most profitable and among the most prescribed drugs ever -- have saved or prolonged millions of lives and will continue to do so. Most people at elevated risk for heart disease should be taking statins. The big issue now will center on determining whose risk is low to moderate and may not need medication.

The not-so-well-kept secret is that a daily dose of statin allows millions to eat whatever fatty food they like without worrying how it affects their cholesterol levels. That’s a tempting proposition. At the same time, drug companies find nothing more appealing than a pill that healthy people take daily for the rest of their lives. These two motivations combine to get million on statins who may not need them -- not much of a problem if there are no risks. But now we have evidence there is.

The FDA approved the first statin, Merck’s lovastatin, in 1987. Other companies produced their own versions over the last two decades as evidence of the drugs’ effectiveness continued to accumulate, adding to their popularity. But, early on, plenty of side effects warnings popped up.

Every time NBC News reported on statins I would receive many communications from viewers who had suffered the muscle-weakening condition, known as rhabdomyolysis, after taking the medication. When they stopped the drug, their muscles usually returned to normal. Doctors who frequently prescribe statins report that a certain percentage -- the best guess is about ½ to 1 percent -- suffer the muscle problems. That’s a rare occurrence as side effects go, but when many millions are taking the drugs, the numbers add up.

As for elevated blood sugar and memory problems, both conditions have been reported for years, but it is harder to guess how widespread the complications are. In fact, last month, a survey of 150,000 participants in the Women’s Health Initiative -- the government’s gigantic study that ended most hormone replacement -- found that older women taking statins were 48 percent more likely to develop diabetes. (The researchers tried to control for obesity and other risk factors.)

Because most people who take statins tend to be older, they’re already more likely to develop diabetes or memory problems. The only test to accurately measure the risk from statins would be a long, controlled trial of thousands of people at low risk for heart disease where half get the drug and half get a placebo. No drug company will pay for it.

Astra Zeneca’s Crestor remains the only statin still under patent protection, and it would be foolish for that company to go looking for harmful side effects. The government’s resources for big expensive studies grow ever more scarce. We may never know the true danger, but at least now the drugs have labels telling patients and doctors to be aware of them

Why did the FDA chose to label the drugs now when the danger signs have been around for years? There is no official answer, but the officials in charge of the FDA now have shown far more willingness to be honest about public health risks than many of their recent predecessors.

As for whether you or a loved one should be taking a statin drug: This is certainly not an automatic decision, but definitely a subject for a discussion with your physician. Because of the FDA’s labeling actions that decision should now be far better informed.

tisdag 10 januari 2012

Isoprenylaatio ja sen inhibitio

http://leabright.wordpress.com/2012/01/09/isoprenylation-2/

http://leabright.wordpress.com/2012/01/09/isoprenylation/

Isoprenoidien biosynteesi tuottaa luonnon laajimman pikkumolekyylien luokan, isoprenoidit eli terpenoidit. Eipä ihme että koetetaan keksiä lääkkeitä, joilla voidaan saada kohdentumaa isoprenoidien biosynteesiin. Onkin löydetty tehokkaita kuten kolesterolia alentavat lääkkeet mm. Lipitor ja osteoporoosin hoidossa käytetty Fosamax sekä monet anti-infektiiviset valmisteet, jotka kohdistuvat johonkin isoprenoidisynteesin vaiheeseen.

MUTTA samaan aikaan maailmassa kehkeytyy lääkeresistenssiä vakavissa taudeissa kuten malariassa, tuberkuloosissa ja stafylokokki-infektioissa ja edelleen puuttuu ekonomisia tehokkaita lääkkeitä välinpitämättömämmin hoidettujen trooppisten tautien terapiaan. Syövänvastaisten lääkkeittenkin kehittely etenee suhteellisen kankeasti.

Tässä kentässä ISOPRENOIDIEN BIOSYNTEESI on erittäin kiinnostava kohde, josta koetetaan louhia esiin terapeuttisia mahdollisuuksia.
Artikkeli kuvaa kehityksen kulkua neljällä alueella käyttämällä kemiallisperäistä tietämystä inhibiittorien kehittelystä johtuen lopulta näennäisesti alussa mainituista neljästä alueesta riippumattomalle terapioita etsivälle alueelle.

in this Account, I describe developments in four areas, using in each case knowledge derived from one area of chemistry to guide the development of inhibitors (or drug leads) in another, seemingly unrelated, area.
  • ENSIKSIKIN kirjoittaja kuvaa entsyymin IspH tutkimuksia. Tätä entsyymiä on malariaparasiiteissa ja kaikkein patogeenisimmissa bakteereissa, mutta ei ihmisessä. IspH on 4Fe-4S-proteiini ja tuottaa viiden hiilen (5C) isoprenoideja IPP ( isopentenyylidifosfaatteja) ja dimetyyliallyylidifosfaatteja DMAPP (2H(+)/2e(-)reduktioreaktiolla HMBPP molekyylistä, jossa allyylli alkoholi redusoituu alkeeniksi. (HMBPP on (E-1-hydroxy-2-methyl-but-2-enyl-4-diphosphate) Mekanismi on epätavallinen koska se käsittää organometallolajeja
  • ( The “metallacycles” (η(2)-alkenes) and η(1)/η(3)-allyls).
  • Nämä havainnot johtivat uusien alkyyni-inhibiittoreiden löytämiseen, jotka myös muodostivat metallacycle rakenteita.
  • TOISEKSI kirjoittaja kuvaa FPP-syntaasin rakenteellistoiminnallisia inhibitiotutkimuksia. FPP-syntaasi on makromolekyyli, joka kondensoi IPP-molekyylin ja sen allyylin DMAPP molekyylin ( head- to - tail- tapaan. seskviterpeenifarnesyylidifosfaatiksi (FPP) . Tämä entsyymi käyttää karboksaatiomekanismia ja sitä estää vahvasti bifosfonaatit( luuresorptiolääkkeet). Ja tässä kirjoittaja osoitti, että ne ovat myös antiparasiittiaineita, jotka voivat blokeerata protozooan sterolibiosynteesin.
  • This enzyme uses a carbocation mechanism and is potently inhibited by bone resorption drugs (bisphosphonates), which I show are also antiparasitic agents that block sterol biosynthesis in protozoa.
  • Lisäksi hän mainitsee lipofiilisten bifosfonaattien kykenevän estämään proteiinien prenyloitumisen ja invasiivisuuden tuumorisoluissa sekä myös ne pystyvät aktivoimaan gamma/delta T-soluja tappamaan tuumorisoluja, mitkä seikat ovat tärkeitä uusia johtolankoja onkologian alalla.
  • Moreover, “lipophilic” bisphosphonates inhibit protein prenylation and invasiveness in tumor cells, in addition to activating γδ T-cells to kill tumor cells, and are important new leads in oncology.
  • KOLMANNEKSI kirjoittaja kuvaa St.c. aureuksen erään entsyymin rakenteellisfunktionaalisia inhibitiotutkimuksia, nimittäin head-to head-liitoksia tekevää triterpeeenisyntaasia CrtM ( dehydroskvaleenisyntaasia). CrtM katalysoi tämän bakteerin karotenoidirakenteisen virulenttitekijän stafyloxantiinin biosyhteesin ensimmäistä vaihetta, jossa kaksi FPP molekyyliä kondensoituvat syklopropaaniksi ( preskvaleenidifosfaatiksi). Stafylokokin CrtM entsyymi on samantapainen kuin ihmisen skvaleenisyntaasi (SQS) ja niinpä muutamat SQS-estäjät (joita on kehitelty alunperin kolesterolia alentaviksi lääkkeiksi) blokeeraavat stafyloxantiinin biosynteesin.
  • The structure of CrtM is similar to that of human squalene synthase (SQS), and some SQS inhibitors (originally developed as cholesterol-lowering drugs) block staphyloxanthin biosynthesis.
  • Jos nyt bakteeri on täten käsitelty, se on valkoinen ja nonvirulentti, koska siltä nyt puuttuu karotenoidinen kilpi, joka suojeli sitä valkosolujen neutrofiilien käyttämää asetta reaktiivisia happilajeja kohtaan ja täten stafylokokista tulee altiimpi kehon luonnollisen immuniteetin puhdistustoimenpiteille, mikä on uusi terapeuttinen lähestymistapa.
  • Treated bacteria are white and nonvirulent (because they lack the carotenoid shield that protects them from reactive oxygen species produced by neutrophils), rendering them susceptible to innate immune system clearance–a new therapeutic approach.
  • NELJÄNNEKSI amiodaronista. Kirjoittaja osoittaa sydänlääkkeen omaavan myös antifungaalia, sienen vastaista vaikutusta. Se blokeeraa ergosterolin biosynteesin oxidoskvaleenisyklaasientsyymin vaikutustasossa Trypanosoma cruzi parasiitissa. Ja niin on alettu käyttää tätä lääkettä uutena antiparasiittisena aineena.
  • And finally, I show that the heart drug amiodarone, also known to have antifungal activity, blocks ergosterol biosynthesis at the level of oxidosqualene cyclase in Trypanosoma cruzi, work that has led to its use in the clinic as a novel antiparasitic agent.
Jokainen esimerkki antaa tietoa (organometallikemiasta, luun resorptiolääkkeistä, kolesterolia laskevista aineista, sydäntaudin lääkkeestä) , josta käsin saa kehiteltyä lääkettä aivan edellistiä alueista riippumattomalla alueella. Tieteelliseen tietämykseen perustuva lähestymistapa on tärkeä edistys etsittäessä uusia lääkkeitä.
  • In each of these four examples, I use information from one area (organometallic chemistry, bone resorption drugs, cholesterol-lowering agents, heart disease) to develop drug leads in an unrelated area: a “knowledge-based” approach that represents an important advance in the search for new drugs.