fredag 19 december 2008

Triglyseridi korkea, HDL kolesteroli matala

TRIGLYSERIDIAINEENVAIHDUNNASTA UUTTA

UUSI VÄITÖSKIRJA

Beck, Caroline.Very low-density lipoprotein, apolipoprotein B100, B-cell receptor associated protein 31, microsomal triglyceride transfer protein, secretion, assembly(2008) ISBN: 978-91-628-6880-2

Väitöspäivä 2008-04-03 Rasva-aineenvaihdunnan alueelta saadaan siis uutta tulosta jälleen. Designrakenne on seuraavaa. Suomennosta tutkijan ideasta ja työstä: TAUSTA: 2-tyypin diabeteksessa tavataan potilailla klassista dyslipidemiaa, mitä luonnehtii kohonneet seerumin neutraalirasvan (TG, triglyseridien) arvot, HDL-kolesterolin ( high density lipoprotein- cholesterol) matalat arvot ja pienten, keveitten LDL-lipoproteiinipartikkeleitten ilmeneminen (LDL, low density lipoproteins). Nykyisin tiedetään, että diabeettisen dyslipidemian eri osatekijät eivät ole mitään isoloituneita epänormaaliuksia, vaan ne ovat keskinäisessä aineenvaihdunnallisessa liittymässä toisiinsa ja niitä saa alunperin aikaan maksan suorittama isojen triglyseriririkkaitten hyvin keveitten VLDL1 partikkeleitten tuotanto. Diabeettinen dyslipidemia on usein havaittavissa jo vuosia ennen 2- tyypin diabeteksen ilmenemistä, mikä viittaa siihen, että lipidiaineenvaihdunnan häiriö on varhainen tapahtuma 2-tyypin diabeteksessä esiintyvään kardiovaskulaaristen komplikaatioitten kehittymiseen. Tämän takia on olennaisen tärkeä seikka selvittää se mekanismi, mikä piilee VLDL1 produktion taustalla.

TYÖN TARKOITUKSENA oli selvittää edelleen apolipoproteiini B-pitoisten (ApoB) lipoproteiinien kokoontumisen molekulaarisia mekanismeja ja erittymistä. TULOKSET viittaavat siihen, että apoB100 kokoontuu osittain lipidoituneisiin tiheisiin pre-VLDL partikkeleihin, joita solu pidättää ellei ne edelleen muuttu VLDL2 muotoon, mikä on koosta riippuva lipidisoitumisaste. VLDL2 puolestaan voi edelleen lähteä sekretoriselle tielle, erittyä solusta tai muuttua VLDL1 muotoon kokoontumisen toisessa vaiheessa. Sitäpaitsi tehokas VLDL1 muodostuminen erityisesti vaatii erään sekvenssin, mikä sijaitsee apoB46 ja apoB48 välillä. Se sekvenssi on interaktiossa B-solureseptoriin assosioituvaan proteiiniin BAP31, mikä näyttää olevan essentielli, jotta VLDL1 voisi erittyä tehokkaasti- mutta sitä taas ei tarvita raskaampien partikkeleitten erittymiseen. Lipoproteiinien muodostuminen riippuu lipidien saatavuudesta. Kuitenkin tulokset osoittavat, että lipidien sytoplasminen kertyminen ei ole suoraan assosioitunut lisääntyneeseen VLDL-eritykseen. Fenolinen epicallocatekiinigallaatti(EGCG) siirtää triglyseridejä (TG) sivuun sekretoriselta( solusta ulos joutuvalta) tieltä varastoitumaan sytosolisiin( solun sisäisiin, aineenvaihdunnallisen tilan) lipidipisaroihin. Kun sytosolisten lipidipisaroitten fuusiotahti ja sytosolin TG-pitoisuus lisääntyy, niin solun apoB eritys vähenee. Tästä seuraa että apoB alkaa hajota. Nämä tulokset, joita tässä esitetään, antavat ymmärrystä VLDL-muodostumisen monimutkaisesta taustamekanismista. Selitykset näihin molekulaarisiin mekanismeihin toivottavasti tekevät mahdolliseksi diabeettisen dyslipidemian täsmäterapian, sillä diabeettinen dyslipidemia johtaa koronaaritautien riskin lisääntymiseen. Tällainen tietämys on olennaisen tärkeää 2-tyypin diabeetikoille ja metabolista oireyhtymää poteville.

Muistiin 2.4.2008 LB

19.12.2008

tisdag 25 november 2008

HDL-kolesterolista ja aorttaläpästä

Tiedemiehet ovat keksineet uuden lähestymistavan hoitaa aorttaläpän ahtaumaa: On keskityttävä enemmän HDL-kolesterolin osuuden nostamiseen ja dieetin korjaamiseen.

LÄHDE: Scientists discover new approach to treat aortic valve stenosis April 19th, 2008 - 5:40 pm ICT by admin - Washington, Apr 19 (ANI): Scientists at Universite de Montreal and the Montreal Heart Institute Research Centre

Kaikkein tavallisin sydänläppävika on aorttaläpän stenoosi ja se voidaan korjata täydellsesti kirurgisilla menetelmillä avoimessa sydänleikkauksessa läppäproteesilla. Mutta nyt ollaan löytämässä jotain sellaista menetelmää, jolla ei tarvita ehkä tulevaisuudessa avointa sydänkirurgiaa tähän asiaan. Tri Jean-Claude Tardif johtaa näitä tutkimuksia, jotka perustuvat HDL- kolesterolin määrien nostamiseen , mikä on osoittautunut edulliseksi tässä taudissa.

Tutkimuksissa käytettiin uuden tyyppistä lääkettä, joka oli perustunut HDL- molekyyliin ja se johti aorttaläpän ahtauman vähentymiseen koemalleissa. Tämä tärkeä havainto indisoi tulevia kliinisiä tutkimuksia myös ihmisillä, joilla on tätä tavallista tautia. Siitä voisi vähitellen muodostua uusi alternatiivinen hoitomenetelmä sille menetelmälle, missä asetetaan kirurgisesti aorttaläppäproteesi.

Aorttaläpän stenoosissa eli ahtaumassa on aorttaläppien sallima aukko liian kapea, mikä aiheuttaa verenpaineessa eroa sydämen ja muitten kehon osien välillä, mikä taas on erityisesti näille potilaille hyvin vaarallista.

Tässä tutkimustyössä käytettiin koe-eläimiä, joille oli syötetty hyvin kolesterolipitoista dieettiä, kunnes aorttastenoositilanne oli havaittu kehittyneen echokardiografiassa ultraäänitutkimuksella (Diagnostiikka tehtiin kuten ihmistenkin sydäntutkimuksessa).

Ateroomaregressio
Koe-eläimet jaettiin sitten kontrolliryhmäksi ja tutkimusryhmäksi. Kontrolliryhmässä annettiin neutraalia liuosta injektioina kaksi viikkoa ja tutkimusryhmässä veren ApoA I-mimeettistä peptidiä kohottavaa lääkettä. Mielenkiintoinen oli havainto, että jo 14 päivän kuluttua aorttaläppien antama aukko oli palannut melkein normaaliksi hoitoa saavilla, kun taas kontrolliryhmällä parantuma aortta-aukossa oli vain 13 % kun eliminoitiin erittäin rasvapitoinen dieetti.

Itse aorttaläpän paksuus väheni 21 prosentilla hoitoa saavassa ryhmässä, kun taas tämä indikaattori oli muuttumaton kontrolliryhmässä. Mikroskoopilla analysoitaessa havaittiin, että läppävauriot olivat huomattavasti vähempiä hoitoa saavassa ryhmässä kontrolleihin verrattuna. Hoito vähensi myös aorttaläpän kalkkeutumia. .

19.4.2008 Kommentti:

Tähän asti lipidejä laskevien lääkkeiden varsinainen tarkoitus on vähentää kolesterolia ja triglyseridiä Tässä tutkimuksessa keskitytään dieetin muokkauksen lisäksi HDL pitoisuuden kohottamiseen ensisijaisesti.

HDL osuuden vahvistaminen merkitsee, että rasvoja lähtee periferiasta kohti maksaa ja aineenvaihduntaan tehokkaammin.

Tässä tule indikaattoreihin HDL pitoisuus sinänsä. Sitä täytyy olla. Toisaalta huomattavan korkea HDL pitoisuus sinänsä sekin on kysymyksen alainen asia.



PS. Aorttaläpän paikantaminen näkyy seuraavista kuvista:

http://www.wennerblom.se/litenforelasning.html
Läppätaso. Puolikuuläpät. Semilunaariset läpät.
http://www.embryology.ch/anglais/pcardio/klappen02.html
SYDÄN. Kuvassa numero 8 on aorttaläppä sivusta.
http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/1/11/
Heart_numlabels.svg/496px-Heart_numlabels.svg.png
http://commons.wikimedia.org/wiki/Image:Heart_numlabels.svg

Kolesteroli ja keuhkot

Keuhkoepiteeli ja kolesteroli

Miten keuhkoista vapautuu pois liika kolesterolia HDL- partikkeleitten kuljettetavaksi maksaan?

LÄDE: Bates SR, Tao JQ, Yu KJ, Borok Z, Crandall ED, Collins HL, Rothblat GH.
Expression and biological activity of ABCA1 in alveolar epithelial cells.
Am J Respir Cell Mol Biol. 2008 Mar;38(3):283-92. Epub 2007 Sep 20.

On ollut tuntematonta, miten säätyy sellainen lipidien homeostaasi rasvarakennemolekyylien tasapaino), mikä pitää yllä keuhkoalveolien I tyypin pneumosyyttien suuria levyepiteelisoluja.

Nämä prosessit voivat olla sellaisia, että niihin osallistuu ATP:tä sitova A1 (ABCA) kuljetusproteiini, joka on aivan kriittinen apolipoproteiini AI ( ApoA-1) välitteisissä solujen kolesterolin ja fosfolipidien mobilisoimisissa. ( Engl. ATP-binding cassette transporter A1 (ABCA1)).

Tässä tutkimuksessa selvitettiin ensin immunohistokemialla, missä kohtaa I ja II tyyppien keuhkosoluissa (pneumosyyteissä) sijaitsee tätä ABCA1 proteiinia. (Tässä käytettiin koe-eläimenä rottaa.) Tyypin II keuhkosoluja eristettiin ja viljeltiin 5 päivää 10 %- vahvuisessa seerumissa. . Sitten niitä erilaistettiin kohti I tyypin keuhkosolujen fenotyyppiä kantaviin soluihin päin, jotka pystyvät reagoimaan tyypin I solulle spesifisille monoklonaalisille vasta-aineille VIIIB2..

Kun inkuboitiin tyypin I pneumosyyttejä sellaisilla aineilla, jotka säätivät ylös ABCA1 geenin ( 9-cis- retinoic acid ja 22-OH-kolesteroli), lisääntyi ABCA-1 proteiinin pitoisuudet maksimitasolleen 8-16 tunnin kuluttua ja pysyivät koholla 24 tuntia.

Kun viljelyaineessa oli läsnä apoA-1 ja näitä mainittuja aineita (9cRA/22-OH), stimuloitui fosfolipidien ja kolesterolin efflux, ulosvuoto, pneumosyytistä 3- tai 20- kertaiseksi näissä kahdessa tutkituissa solulajissa verrattuna kontrollisoluihin.

Lipidin ulosvuoto estyi Procubol-nimisellä aineella.

Stimuloitujen solujen väliaineen analyysistä ( sucrose density gradient analyses) sen jälkeen kun oli inkuboitu apoA-1:llä. havaittiin heterogeenejä lipidipartikkeleita, joiden tiheys oli luokkaa 1.063-1.210 g/ml. ja sisällöltään ne olivat enemmän tai vähemmän apoA-1 tyyppisiä. .

Joten siis fenotyypiltään 1-tyyppiset keuhkosolut eli pneumosyytit sisälsivät toimintakykyistä ABCA-1 proteiinia ja vapauttivat soluista lipidiä apoA-1 proteiinille ja pystyivät tuottamaan partikkeleita, jotka muistuttivat HDL-lipoproteiinia ja tämä viittasi siihen, että ABCA-1 proteiinilla on tärkeä tehtävä keuhkojen lipidien homeostaasissa (tarvittaessa liika kolesterolin poistajana)

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17884990?ordinalpos=15&itool=EntrezSystem2.P
Suom. 28/04/2008

Aivojen kolesteroiltalouden säädöstä

Uusi tutkimus veriaivoesteellä tapahtuvasta kolesterolin säätymisestä

LÄHDE: Gosselet F, Candela P, Sevin E, Berezowski V, Cecchelli R, Fenart L.Transcriptional profiles of receptors and transporters involved in brain cholesterol homeostasis at the blood-brain barrier: Use of an in vitro model. Brain Res. 2008 Oct 28.

Aivot ovat kehossa kaikkein kolesterolipitoisin elin. Viimeisimmissä tutkimuksissa on havaittu, että aivoverieste, (BBB Bood Brain Barrier) omaa tärkeän osan aivojen kolesterolitaloden hoidossa.

Miten?

(Kommenttini: Keveitten lipoproteiinipartikkeleitten reseptori maksassa merkataan lyhennyksenä LDLR. LDL partikkeleiten maksasta ulos kuljettama rasva on kovaa ja kelluvaa, siis keveää esim veden suhteen. LDL-kolesterolia sanotaan pahaksi, jos se jää liikana veressä rasvoittamaan verisuoniston sisäpintaa , endoteelia. Entä sitten aivot, jotka erityisesti tarvitsevat kolesterolia kalvorakenteisiinsa, siis muualle kuin tukkimaan verisuontensa onteloa- miten ne siirtävät kolesterolia aivokudoksen puolelle veren puolelta?)

Perifeerisessä sterolitaloudessa
on tärkeä osuus LDL- reseptoreitten sukuisilla reseptoreilla ja ATP-energialla toimivan järjestelmän kuljettajilla (ATB-binding Cassette transporters; ABC)

mRNA jota nämä tutkijat haluavat tutkia:

Tämän tutkimuksen tehtävänä oli määritellä veriaivoesteen (BBB) endoteelissa ilmenevä mRNA profiili tietyistä ABC kuljettajamolekyyleistä ja tietyistä reseptorimolekyyleistä:

ABC- kuljettajajärjestelmästä määritettiin seuraavien proteiinien mRNA:

ABCA1,-2,-3,-7 ja ABCG1

LDLR reseptorin sukulaisreseptoreista määritettiin seuraavien proteiinien mRNA:

LDLR, vLDLR, LRP1, LRP2, LRP8.

Koeputkityössä tehtiin tehtiin veri-aivo este malli (BBB) näin.

Aivoverisuonen taholta oleva kudos:
Tässä työssä käytetiin koe-eläimen naudan aivokapillaarin sisäpinnan,endoteelin soluviljelmää.

Aivojen taholta oleva kudos:
Käytettiin rotan aivon gliasoluja.Glia solu on neuronin huoltosolujoukkoa.

Tulos:

mRNA, joka ilmenee:
Kaikki testatut transkriptit expressoituivat aivojen hiussuonien sisäpinnan, endoteelin, solussa ja kapillaariuutteessa (paitsi vLDLR).

Glia solujen moduloiva vaikutus transkriptioon:
Gliasolu vaikutus oli se, että ABCG1,-2,-7 sekä LRP1 alkoivat transkriptoitua.

Tästä päätellään, että gliasolut omaavat osaa aivon lipidien hankintaan ja eliminaatioon (ja kolesterolitalouden säätelyyn).

Tämän gliasolut tekevät moduloimalla kuljettajien ja reseptorien ilmenemistä.

Johtopäätöksenä
näyttää olevan, että aivojen puolelta tuleva tilannekatsaus eli gliasoluperäinen tieto (input) on keskushermoston sterolitaloudessa tärkeä aivoveriesteen ylittävän lipidikuljetuksen fenotyypissä ja tämä myös varmistaa, että aivoverieste on tärkeä tässä prosessissa.

Altogether, these results highlight the importance of glial input in the BBB transport phenotype for sterol homeostasis in the central nervous system, and confirm the importance of the BBB in this process.

Kommenttini:

Vaikuttaa että aivo valitsee yhtä lailla kolesterolinsa säätelyjärjetelmällä, kuten muutkin kolesterolinsa säätelyyn pystyvät solut, mutta aivospesifisesti ja siinä taas prioriteetit eivät ole tarkemmin vielä määritettyjä- ne eivät näy ulospäin, niitä ei näe labotratiivisesti.
Ei voida sanoa, miten paljon esim ravintoperäistä kolesterolia olisi suotuisinta "syödä aivoilleen" päivittäin. Tässä määritetään, mitkä kuljettajat ja reseptorit ( muun muassa) gliasolu säätää tai siis moduloi. Glia solut vastaavat neuronien huollosta. Onhan aivorakenteessa kuitenkin lipidit pääaines, mutta suuri osa lipidimolekyylejä pystyy syntetisoitumaan tai ainakin modifioitumaan ja erikoistumaan energian ja proteiinin avulla aivojen autonomisen aineenvaihdunnan puolella paikallisesti esim. aivan aivo- ja hermokudokselle tyypillisillä entsyymeillä.

Silmän linssi

Ihmisen silmän linssi on ERILAINEN kuin eläinten silmän linssi.

Ihmisen silmä eroaa eläinten silmän rakenteesta. Tässä tutkimustyössä on vertailtu ihmisen ja 6 eläimen silmän linssejä ja tutkittu linssien fosfolipidejä. Luonnehdittiin noin 100 ainutlaatuista fosfolipidiä. Havaittiin, että ihmisen silmän linssin kolesterolipitoisuus on ainakin kuusi kertaa runsaampi kuin eläinten silmien linssissä.

Kaikissa linssityypeissä kuitenkin hallitsevin fosfolipidityyppi oli koliinia sisältävä fosfolipidilaji.

Seuraavissa linssilajeissa: rotan, hiiren, lampaan, lehmän, possun ja kananpojan linsseissä se koliinipitoinen fosfolipidilaji oli lesitiiniä (fosfatidyylikoliinia, PC), mutta sitä vastoin ihmisellä oli 66% fosfolipideistä sfingomyeliininä (SM) ja kaikkein runsaimpana esiintyi dihydrosfingomyeliiniä.

(Kommemnttini: Sfingomyeliini muodostuu sfingosiinista ja aktivoidusta koliinista ensin sfingosiinifosforyylikoliiniksi ja siitä asyyliCoA-vaikutuksella muodostuu sfingomyeliiniä, jossa asyyliosana ( rasvahappo-osana) on pitkäketjuinen rasvahappo- Tietysti olisi mielenkiintoista tietää, mikä pitkä rasvahappo silmän linssin sfingomyeliinissä prioritoidusti esiintyy. Tähän voi vaikuttaa ehkä ravintoteitse. Jo kauan on tiedetty että lesitiinin syönti on silmälle edullista. Lesitiini on koliinilähde.)

Runsas glyserofosfolipidi ihmislinssissä oli tässä tutkimuksessa lajeja fosfatidyylietanolaminit eli kefaliinit (PE) ja fosfatidyyliseriinit (PS) , joista huomattava osa oli identifioitavissa eetterilinkkiytynein alkyyliketjuin.

Tämä on ensimmäinen tutkimus, joka identifioi linssifosfolipidipääluokat ja määrittää jokaisen fosfolipidimolekyylin rasvahappo-osat ja määrittää kvantitatiivisesti yksittäiset linssifosfolipidit käyttäen kansainvälisiä standardeja.

Nämä saadut tiedot viittavat siihen, että on huomattavia eroja kalvolipidien kompositiossa ihmisten silmän linssissä verrattuna eläinten silmän linsseihin: yleisesti käytettyihin eläinperäisiin silmämalleihin.

Tästä taas voi päätellä, että ihmisen silmän linssin säiesoluilla on merkittäviä variaatioita kalvo-ominaisuuksissaan verrattuna muihin lajeihin, eläimiin.

LÄHDE: Deeley JM, Mitchell TW, Wei X, Korth J, Nealon JR, Blanksby SJ, Truscott RJ. Human lens lipids differ markedly from those of commonly used experimental animals. Biochim Biophys Acta. 2008 Jun-Jul;1781(6-7):288-98. Epub 2008 Apr 16.

Kolesterolin alentaminen statiinilla

  • Ensimmäinen kolesterolia alentava lääke oli tavallaan fiasko, sillä se puuttui liian myöhäisessä vaiheessa kolesterolin synteesiin siten, että kertyi kudoksiin rasvaliukoista desmosterolia ja tämä aiheutti kaihia ja ihokomplikaatioita. Tästä maininnasta sitten tänä aamuna kiinnostuin kirjoittamaan kolesterolin aineenvaihduntaa ja jos siis desmosterolihahmo aiheuttaa kaihia, voisiko sellaista kaihin aiheuttajaa muutenkin kehittyä muistakin molekyyleistä kuin vain tuosta triparanoli- muotoisesta ( kolesterolia aivan synteesin loppuvaiheessa estävästä) molekyylistä.

Tässä lähteessä teratogeenien joukossa se mainitaan:
http://www.evol.nw.ru/~spirov/hazard/teratogen_lst.html
Siinä on mm kolme fenyyliä etanoliketussa, kaksi niistä on 1 hiilessä ja kolmas on 2 hiilessä.
Tätä siis kokeiltiin jo 1950 luvun lopulla ja koe keskeytettiin melko pian.

Tästä (fiaskosta) paikallistetiin, että on keskityttävä kolesterolin synteesikejtun alkupään jarruttamiseen, jos halutaan vähentää kehon kolesterolisynteesiä. Esim. HMG-CoA reduktaasin esto ( ennen mevalonaatin muodostusvaihetta) jättää sellaisia välituotteita, jotka hajoavat haitattomasti alkutekijöihinsä eivätkä kerry kehoon.

  • Aivan suunnattomalla työllä japanilainen Akiro Endo sai eristettyä mevastatiinin eli kompaktiinin Penicillium citrinum- homesienilajista testattuaan 6000 eri mikrobilajiketta etsiessään sellaista elämän molekyyliä.
Mevastatiinin molekyylikaava ratkaistiin 1973.
http://commons.wikimedia.org/wiki/Image:Mevastatin.png
Tässäkin vielä petyttiin. Tutkimukset aloitettiin 1976 mevastatiinilla, mutta keskeytettiin 1980 eläinkokeissa epäiltyjen sivuvaikutusten vuoksi.

  • Mutta silloin oli 1979 ehditty jo eristää Monascus ruber ja Aspergillus terreus mikrobilajeista toinen ja todellinen lääkeaine mevinoliini, joka sai nimen lovastatiini.

http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/a/aa/Totalsynthesis2.png/500px-Totalsynthesis2.png
Kuten näkyy molekyylissä on vähän myös kinoni tai kinoliini hahmoa. Niitähän mikrobit tekevät muutenkin pätevästi, joten niistä varmaan löytyy aikain vieriessä monta lääkettä.

Tämä lovastatiini-löytö oli onnistunut. Tämä oli mevalonitien alkuvaihetta jarruttava statiini, joka pystyi estämään mevalonaattiketjun ja täten maksan kolesterolinsynteesi estyi ja aiheutti samalla uusien LDL-reseptorien ilmaantumisen maksasolujen pinnalle. Silloin nämä reseptorit alkoivat pyydystää enemmän kolesterolihiukkasia verestä maksasolun puolelle ja havaittiin veren kolesteroliarvoissa alenemista, mikä oli erittäin ilahduttava ja edullinen seuraus. Lovastatiini esti farnesyylitransferaasia (FTI) ja geranylgeranyylitransferaasia (GGT).

Milloin tehtiin ensimmäiset ihmistutkimukset statiinilla?

1970-luvulla oli havaittu vaikea tauti, jossa puuttui LDL-reseptoreita muodostavaa kykyä. Heterotsygooteilla oli vain puolet normaalista LDL-reseptorimäärästä maksasolujen pinnalla ja homotsygooteilla ei ollut lainkaan toimivia LDL-reseptoreita.
Joten edellisillä havaittiin kolesteroliarvoja 6-8 mmol/L ja jälkimmäisillä jopa 20-25 mmol/L Jälkimmäiset henkilöt menehtyivät sydäninfarktiin jo lapsuusiässä.

Tämä paha tauti i oli familiaalinen hyperkolesterolemia (FH) .

Lovastatiini oli tähän tautiin ensimmäinen lääke! Varsinkin kaksois-esto periaatetta käyttäen saatiin hyvää terapiavastetta. Lovastatiinin lisäksi estettiin sappihappojen takaisin imeytymistä, jolloin kolesterolijohdannaisia saatiin tyhjentymään kehosta ulosteen myötä.

Statiinin endoteelivaikutus havaittiin

Kolesterolin suonia ahtauttava aterogeeninen vaikutus saattoi jopa palautua statiinihoidosta. Tällaiseen aterooman regressioon vaadittiin tiukasti säädetty LDL-kolesterolipitoisuus, joka lie erittäin pieni alle 2 mmol/l , mikä ei ollut mahdollista saada aikaan varhaisissa statiinitutkimuksissa.

1980 tehtiin laajoja tutkimuksia.

1994 saatiin tuloksia

  • Uusia statiineja kehiteltiin.

Lovatatiinia ja pravastatiinia vertailtiin.
Simvastatiinia, atorvastatiinia, fluvastatiinia myös. Uusia ja yhä uusia kehiteltiin.

  • Mutta yksi kehitellyistä statiinivarianteista jouduttiin poistamaan 2001 markkinoilta_ serivastatiini. Se oli maksamyrkyllinen. Pahana varoitusoireena pidettiin lihaskipuja.
Se oli (Sodium 7-[4-(4-fluorophenyl)-5-(methoxymethyl)-2,6-dipropan-2-yl-pyrid in-3-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-enoate). Liekö sen toksisuus ollut typpirenkaassa, pyridyylissä.
http://www.chemblink.com/products/143201-11-0.htm9

  • Havaittiin myös, että diabeetikolla on statiini tehokkain lipidilääke.

Simvastatiini on eräs tällainen statiini, typetön yhdiste ja osoittautunut turvalliseksi, mutta tavalliset statiinien varoitukset kuitenkin aina liitetään statiiniläkepurkkeihin. Lihakset eivät saa kipeytyä.
Pravastatiini on vesiliukoinen statiini.
http://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/fda/fdaDrugXsl.cfm?id=3805&type=display

Jos mitä aluetta on tutkittu kauan, se on juuri tämä kolesterolin aineenvaihdunnan alue, sillä ei ole helppoa modifioida sellaista kehomolekyyliä, mitä keho itse ei hajoita - ilman suoranaisia riskejä. Strategia tulee kunnolla pohjustaa ja sitä on nyt 50 vuotta kehitelty ja koeteltu.

  • Dieetin pito on fiksu seikka: Dietistit neuvovat, että ei yhtä keltuaista enempää päivää kohden- ja tiukassa dieetissä: Ei kahta kananmunaa enempää viikossa oli kaikkein ankarin ohje eräässä vaiheessa.
Maitotuotteissa tulee valita vähärasvaiset, sillä maitorasvoisisa on juuri niitä kolesterogeenisiä rasvahappoja
  • Kasvissteroleistakin on etua moduloimasssa kolesterolin aineenvaihdunnallista karttaa.

Vuonna 2005 kirjoitti Suomen lääkärilehti tästä asiasta numerossa 49-50 (16.12. 2005) ja mainitaan, että nyt olisi toiminnan aika puolen vuosisadan tutkimusten jälkeen. Ateroskleroottisen valtimotaudin kehittyminen ja hoidon perustotuudet on pitkälti selvitetty. Nyt suurin haaste on tutkimustulosten käytännön hyödyntäminen. (Kovanen P. et al. ).

Tämän 50 vuoden aikana on Suomen kansan kolesterolitasot turvallisesti laskeneet lääkärijohtoisesti 7-9 mmol/l tasoista n- 4- 5 tasoon, jopa alle sen- ja paralleelisti tämän muutoksen kanssa on tapahtunut dietääri siirtymä kovista rasvoista keveisiin kasvislevitteisiin ja kasvisöljyihin ja monia kolesterolia alentavia muitakin ruokaohjeita noudatetaan yleisesti, kun vain saadaan tietää uusia seikkoja kolesteroliaineenvaihdunnasta ja metabolisesta oireyhtymästä.

HDL ja LDL
Harva enää käyttää montaa kananmunaa päivässä. Nyt osataan tasapainottaa LDL ja HDL kolesterolin osuutta, jopa aivan pikkutarkasti. Käytetään kasvissteroleja moduloimassa kolesteroliaineenvaihduntaa, tasapainotetaan ravinnon kasvisöljyjen eri laatujen keskinäisiä suhteita (SFA, MUFA, PUFA, omega6, omega3)
ja energiaprosentteja eri ravintoaineista ostaan tasapainottaa ( Lautasmalli) sekä hallitaan verensokeria, jolloin myös ongelmallinen triglyseridemia (TG) hahmottuu ja siihen saadaan jotain otetta.

Joka tapauksessa endogeeninen kolesterolisynteesi toimii pitämässä kehon ulkokuosia ja solukalvoja kunnossa ja sille täytyy olla herkkä toimintavapaus ihmisen vesitiiveyden, nahkan, kynsien, hiusten, ihon, suoniseinämien, kalvojen, aivojen eri kompertementtein ja aitioitten tiiveyden vahvistamisessa, normaalifysiologiassa , signaalivälitysrakkuloitten onnistumisessa.
Normaalifysiologia ei saisi kärsiä tästä kolesterolin hoidosta. Vesitiiviys ja solukimmo ei saisi kärsiä. Signaalien tarvitsemat kalvoliikkeet eivät saisi kärsiä.

SILMÄ:
Tässä on edelleen pienenä intressialueenani silmän alueen kolesteroli , kolesterolin osuus silmän eri kerroksissa, joten katsoin siitä erikseen. Linssissä on kolesterolia ihmisellä kuusi kertaa enemmän kuin monella tutkitulla koeläinlajilla. Muutenkin ihmislinssin fosfolipidit ovat ihmiselle ainutlaatuiset. Ihmisen iho on myös ainutlaatuinen- meillä ei ole mitään turkkia, tai suomuja tai sulkia tai muuta sellaista, vaan kolesteroli on tärkeä osatekijä ihon rakenteessa.

http://lib.stakes.fi/ohtanen/tarkastele.aspx?id=288.

Vastasyntyneen kolesterolitaso on 1 mmol ja se on tietysti merkki siitä, että äidinkehossa vauva on niin suojattu, että ulkokuoren ei tarvitse olla niin vahva, mutta ilmassa tarvitaan vahvenevaa ihoa. Sikiöaikana on lisäksi vernix suojaamassa vauvan ihoa lapsivesiolosuhteissa. Vernix muodostuu metyl-malonihappotiestä, joka muodostaa haarallisia rasvahappoja.

Aikuisella on huomattu, että HDL kolesterolin tulisi jo yksinään olla yli 1 mmol. Tuosta LDL kolesterolin osuudesta on tiettyä köydenvetoa ja tässä katsotaan malleja luonnonkansoilta tai muuten terveiltä, mutta tuskin LDL osuus pitäisi olla kovin monta kerronnaista HDL osuudelle, mutta pelkkä yksi kerrannainen ei onnistu sekään, sillä HDL on tavallaan se jäte, mikä palaa yksin maksaan, ja LDL taas vastaa koko kehoa heijastavaa, maksasta pois menevää kudoksiin kohdennettua osaa, josta keho ottaa mitä tarvitsee ja jättää ottamatta mitä ei tarvitse. Mutta sopiva suhde niillä tulisi olla. Arvellaan kuitenkin että LDL pitäisi olla alle 3 , ehkä alle 2,5 ja viitataan että luonnonkansoilla voi olla 1.5, mutta meikäläisissä oloissa ei voi sitäkään pitää terveyden merkkinä pelkästään jo kylmän ilmaston takia, sillä ihokerrokset antavat lämpöeristystä.

HDL osuus ei saa olla liian korkea sekään. Eihän se “ole menossa minnekään periferiaan ” tavallaan. ellei nyt sitten heijasta keuhkojen erityisaluetta. En kovin matalaksi kuitenkaan laskisi LDL kolesterolin arvoja ennen kuin aivojen kolesterolitalous ja säätely on kartoitettu. HDL-kolesterolia täytyy olla, kolesterolia täytyy palata pois periferiasta. Jotainhan siinä on tutkimista, koska esim AD taudissa juuri kolesterolikerros voi olla ongelmissa. Liian vahva kolesterolin laskeminen verestä voi tehdä ihmisiä kärtyisäksi ja depressiivisiksi, mikä heijastaa aivojen tilaa. Tarvittaneen sellainen statiini, joka säätelee reseptoritilannetta myös gliasoluille. ja samalla tulisi kaiketi katsoa että dieetti antaa essentiellin määrän kolesterolia sopivassa muodossa.

25.11.2008 12:30. Päivitys 6.6.2009

LÄHDE: SLL 49-50. 2005 s.5117-5121.

Kolesterolin muodostuksesta

Fundamentaalinen aineenvaihdunta tuottaa kolesterolia aivan perusyksiköistä kuten aktivoiduista etikkahapoista (AcetylCoA) käsin. Eräässä vaiheessa tulee SKVALEENIA. Sitten skvaleenivaiheesta tulee LANOSTEROLIA ja siitä kahta alternatiivista tietä KOLESTEROLIA.

LANOSTEROLISTA voi tapahtua kolmen metyyliryhmän desmetylaatio kahta tietä.

1. Sellaisen muodon kautta, jossa on 24-C aseman kaksoissidos:
14-desmetyylilanosteroli
zymosteroli
delta-7,24-cholestadienoli
desmosteroli ( 24-dehydrokolesteroli)
Tässä vaiheessa katoaa kaksoissidos asemasta 24 ja syntyy
KOLESTEROLI.

2. Sellaisen muodon kautta, missä ensin katoaa 24 -C aseman kaksoissidos ( +2H)
ja vasta sen jälkeen tapahtuvat ne kolmen CH3 ryhmän desmetylaatiot, jolloin muodostuu kolme hiilidioksidia.
ja syntyy 7-DEHYDROKOLESTEROLI
ja siitä muodostuu
KOLESTEROLI ( vedenpitävyystekijä)

Mitä kolesterolin synteesitien varrelta voi tuottua muita sivu- ja päätuotteita

Dolikoli, fluiditeettitekijä
Dolikolifosfaatti
Ubikinoni,UQ. mitokondrian hengitysketjun tekijä
Isoprenyloivaa modifikaatiota proteiineihin, geranyyli (G) - ja ja farnesyyli (F)johdannaisia
Menakinonit (MK-n) saavat myös isoprenylaatioita sivuketjuiksi
Näillä tuoteilla on merkitystä rakkulakuljetuksissa, signaalivälityksessä, syövässä, translaatiossa, rheologiassa ym.

Minkä nimisiä molekyylejä on kolesterolisynteesissä etikkahappojen (Acetyl CoA) jälkeen?

Mevalonaatti(Mevalonic Acid, MVA)
Mevalonaatti-5-fosfaatti
Mevalonaatti-5-pyrofosfaatti
Mevalonaatti-3-fosfo-5-pyrofosfaatti
Isopentanyylipyrofosfaatti, IPP
3,3-dimetyyliallyyli pyrofosfaatti
Geranyyli pyrofosfaatti, GPP
Farnesyyli pyrofosfaatti, FPP
Skvaleeni, lanosteroli jne jne

Milloin saatiin käsitys kolesterolin vaarallisuudesta sydän ja verisuonitaudeissa?

1950 luvun alussa alkoi asia varmistua ja lähdettiin systemaattisti tutkimaan tilannetta.

Tämä asia on aika nuori, vain puoli vuosisataa. Kesti vuosikymmeniä, ennen kuin kolesterolisynteesin säätymisen salat saatiin selville, vaikka synteesin molekyylit saatiin kartoitettua yksitellen ja entsyymit nimettiin.

Tässä on edelleen massiiviset suitset ja valjakot lääketieteen alalla, jotta voitaisiin pitää rasva-ainehallinta käsissä. Jopa suositukset ovat vieläkin amorfisen muuntuvaisia ja niitä päivitetään vielä toisinaan ja titroidaan totuuksia esiin. Pelätään samalla vääriä pitkäaikaispäätöksiä suosituksissa, koska kolesteroli vaikuttaa koko kehoon, eikä vain sydämeen ja verisuonipuustoon, jossa ne suurimmat edut on saatu alennettaessa kolesterolia lääkkein ja dieetein.

USA:ssa aloitettiin 1948 eräs kolesterolitutkimus, joka antoi tuloksen 1960-luvulla: Kolesteroli, sen LDL-kolesteroli on merkittävä sydäninfarktin vaaratekijä.

Suomi sydäntautien johtava maa, tuli tässä mukaan pian tutkimuksiin. Suomalaisten kokonais- kolesterolit olivat niihin aikoihin 7-9 mmol/L tasoja. Kun olin töissä sisätaudeilla 1973, tapasin henkilöitä, jotka saatoivat käyttää raakaa munaa toistakymmentä kpl päivässä ja verenpaineet saattoivat olla 240/140 tasoja. Siis tilanne Suomessa oli niin suuri medisiininen katastrofitilanne, että sen hahmottaminen oli mitä kiirein. Mitään dieetti linjaa ei oikestaan ollut, sillä sodan jälkeen ja sosioekonomisesta pinteestä toivuttaessa oli kansan yleiskunnon nostaminen pääasiallisin pyrkimys ravinnon suhteen (ruoan saaminen sinänsä- ruoka kuin ruoka!) , eikä vielä mm käytetty kasvisöljyjä eikä rasvattomia tuotteita.Margariinin käytön aloittamista edelsi pitkäaikainen mielipiteitten muokkaus Suomessa. Maidon rasvan alentaminenkin oli mielipiteen muokkausasia. Kananmunan erittäin runsas käyttö oli yleistä kaikkialla, eikä eläinrasvaa tuhlattu pois heittämällä, ei edes paistinrasvoja heitetty pois. Olihan kansa vaikeat nälänhädät läpäissyt, pettuakin ja korvikkeita oli käytetty edellissukupolvissa. Ja Suomessa on lisäksi talvi, jolloin ei ole kasviperäistä ravintoa tuoreena missään itsestään ja aurinko on vähäistä.

Maailmassa syntyi KOLESTEROLIHYPOTEESI:
Tyydyttyneiden rasvahappojen saanti aiheuttaa hyperkolesterolemian. Seerumin suurentunut kolesterolipitoisuus on koronaaritaudin kehittymisen merkittävä riskitekijä.


Vuonna 1974 pystyttiin soluviljelmällä osoittamaan LDL-reseptorien (LDLR) olemassaolo ja miten tämä reseptori säätelee LDL-hiukkasten ja niiden sisältämän kolesterolin soluun oton solukalvojen rakennusaineeksi.

Solun vaste niukkaan kolesterolin saantiin:
Tutkijat havaitsivat soluja tarkatessaan, että jos LDL-kolesterolia lisättiin vain"niukasti" solukon elatusaineeseen, aktivoitui solussa itsessään MEVALONAATTI-tie ( katso listaa ylhäällä) ja tuotti endogeenista kolesterolia , solun itse tekemää kolesterolia solujen tarpeisiin. Samanaikaisesti solujen pinnalle ilmaantui paljon LDL-reseptoreita LDLR, joiden avulla solu pyrki pyydystämään enemmän kolesterolia tarpeisiinsa.( Kolesteroli on erittäin tärkeää solun rakenteelle).

Solun vaste runsaaseen kolesterolin saantiin:
Tutkija teki toisen kokeen. Hän lisäsi elatusaineeseen ”liian paljon" LDL-kolesterolia. Nyt solu alkoi harventaa LDL-reseptoriensa määrää ja otti vähemmän LDL-peräistä kolesterolia sisäänsä. Siis liika kolesteroli jäi solujen ulkopuolelle. Niin suuressa tarjonnassa solu myös säästi omaa sisäsyntyistä kolesterolisynteesikoneistoaan vaimentamalla kolesterolin tuotantoa.

Tällaisen SÄÄTELYJÄRJESTELMÄN avulla solut pystyivät varmistamaan itselleen kolesterolin riittävän saannin ja ehkäisemään ylimääräisen kolesterolin kertymisen. Sehän on sikäli hankala molekyyli, että sillä ei ole aineenvaihduntatietä , se ei hajoa energiaa antaviksi pätkiksi, kuten moni muu kehomolekyyli esim. triglyseridit ja aminohapot voivat pilkkoutua ja niistä vielä saa energiaa niitten hiiliketjuista. Siis kolesteroli ei ole mikään varastorasva,vaan se on eräänlainen rakennusmoduli, kehomme impregnointi aine, se tekee vesitiiviksi kehoa ja soluja. Siksi sillä on tietty välttämätön saantitarve. Katsotaan, että päivässä sitä pitäisi saada noin 300 mg. Keho luonnollsesti tekee sitä myös oikeastaan tuntemattoman määrän( arvioitu noin 700 grammaksi) , josta tuo ravintona saatu lisä on vain murto-osa.

Mutta jossain vaiheessa kolesterolirakenne on "ikäloppu" ja se täytyy vaihtaa paikastaan ja saada pois ja saada uusi tuore molekyyli tilalle. Kolesteroli pitää eräin keinoin erittää ulos, ihosta ja päänahasta se hilseilee pois tai se lehteilee suolen pinnan katoavina epiteelisoluina ja sitä menee tuhoutuvien solujen mukana ulosteeseen solumassoissa tai sitä on hiuksissa ja kynsissä. Sitä pääse pois solujen ja solueritteiden poistumisissa. Sappi myös kuljettaa sitä pois, tosin normaalisti kolesterolipitoisia sappihappoja säilytetään enterohepaattisen kierron avulla melko tarkkaan monta kiertoa ennen kuin rakenne on niin vanhentunut, että molekyylin annentaan mennä pois kehosta. Lääkkeellisesti voidaan juuri tästä enterohepaattisesta vaiheesta saada kolesteroleja erittymään kehosta, jo on tarve niitä vähentää.

Mutta kolesterolia EI tarvitse yhtään liikaa solun sisällä. Jos sitä tulee liikaa jostain syystä, solu ja solukko ja keho funktioineen joutuu ongelmaan sen poiston kanssa. Sappi voi tehdä jopa kolesterolikiviä ratkaisuna sivuteille siirtämiseen. neuronilla on kaksikin liikakolesterolin neuronista poistamisjärjestelmää.

Kolesteroli on solulle " tapettisolu" ja seinäsolu , mutta jos nyt ajattelee tavallista huonetta, seinärakenteet eivät saa olla liian suuret, liian hatarat ja viedä huoneen tilaa sisältä tai tunkeutua naapurin puolelle. Kolesterolia on myös solun sisärakenteitten seinämissä. Sen normaalein sijainti on solukalvon keskisin vettä läpäisemätön kerros ja se osallistuu dolikolin kanssa sopivan fluiditeetin ylläpitoon. Kolesteroli avustaa fosfolipidejä (PL) organisoitumaan energeettisesti ja fysikaalisesti mitä parhaimmin.

Jos kolesterolin tiet eivät toimi joustavasti, hätäratkaisu on liian kolesterolin “plakittaminen”. Tulehdussoluillakin sitä koetetaan ratkaista siinä vaiheessa.

Kolesterolin puute
Jos kolesteroli on juuri sopivaa ja sen funktioryhmä toimii, se on erittäin taitavafunktioinen ja joustava molekyyli omassa tehtävässään ja niin arvokas, että sen puute kehossa on vakava häiriötila. Kolesterolia asettuu varsinkin sellaisiin kohtiin, missä solun toiminta on interaktiossa signalointien kanssa. Aivoissa kolesteroli on tärkeä molekeyli ja aivot ovat kehon kolesterolipitoisin elin( Kts. artikkelia Leoni V.)

Esim. aivoissa on kolesterolikerrosten normaalit pitoisuudet olennaisia. Aivojen kolesterolikerroksen kaventuma kostautuu kognitiivisissa huononemissa ja mielentilan kärtyisyytenä sekä muistin huononemisena. Silmän kolesterolin puute johtaa kaihiin päin.

Kolesterolin funktionaalinen puute on eri asia kuin kehossa oleva kolesterolin puute. Funktionaalisesa puuteessa voi olla runsasti kolesterolia esim seerumissa tai joissain kertymäkohdissa, mutta säätelyjärjestelmän ulottumattomissa ja itse asiassa soluilla on puute kolesterolista.

Aivojen rakenne on enemmän lipidipitoinen kuin muut kehorakenteet ja sen takia kolesterolin funktio aivoissa voi olla myös tärkeä alue, joka tulee kaikissa veren kolesterolin säätelyissä myös ottaa huomioon, varsinkin kun ollaan laskemassa perifeeristä kolesterolia (S-Kol) kiertävässä veressä. Tulee olla herkkä niille indikaattoreille, jotka heijastavat aivojen kolesterolihomeostaasin vaaraantumista. (Aivot ovat autonomisessa aineenvaihdunta-alueessa BBB veriaivoesteen sisällä; kts Leonin artikkeli)

Paljonko aivot vaativat kolesterolin saantia ravinnosta, miten, ja missä suhteessa ravinnon kolesteroliin keho suorittaa endogeenisen kolesterolinsynteesin tasapainoisesti niin, että säätelyherkkyys on funktionaalinen eikä jumitu aivotasossa, aivoveriesteen tasossa? Entä aivon LDLR omat reseptorit? Toimiiko ne paremmin, jos perifeerinen kolesteroli säädetään matalaksi- mutta entä jos dieetin kolesteroli ei vastaakaan tarpeita. Miten paljon aivot syntetisoivat omaan terpeeseen?

Missä määrin aivot ovat verivälitteisestä maksan pakkaamasta LDL-kolesterolista riippuvaiset? Niillä on tietty autonomia, mutta ei niillä ole kovin sofistisia synteesikoneistoja joka molekyylille. Aivot vaativat esim tietyn verensokeritason. Vaativatko aivot tietyn seerumin LDL-kolesterolitason? Tästä on tehnyt tarkan selvityksen Leoni V. väitöskirjassaan.

Toisaalta endogeeninen kolesterolin synteesi on hyvin turvattu monipuolisesti kehossa: sitä syntyy jopa aminohapoista ( leusiinista käsin) ja fundamentaalisista karboksyylihapoista käsin, joita jokaisella elävällä ihmisellä esiintyy. Muutamista rasvahapoista tulee helposti kolesterolia. Näitä rasvahappoja, jotka prioritoituvat kolesterolin syntesiin ovat C12:0 , C140, C16:0 kokoiset rasvahapot. Mutta miten aivojen puolella toimii kolesterolin paikallissynteesi? Onko sille mahdollisuutta? kolesterolin osuutta aivolipideissä on tutkittu jo yli 30 vuotta siten. Neuroni ei syntetisoi kolesterolia. Gliasoluilla on kolesterolin synteesitehtävä ( myeliinitupet ja solukalvot)


Keuhkot tietysti tarvitsevat runsaiten kovaa rasvaa keuhkolesitiinin (surfaktantin) valmistamiseen joten sinne suuntautuu kylomikronivirta suolistosta ensisijaisesti. Mikä keuhkojen osuus HDL /LDL tasapainossa on, sitä näyttää myös pohditun erikseen. Keuhkoilla on kaksinkertainen verenkierto, keuhkon spesifi orgaanifunktio , jossa se vaihtaa hiilidioksidin happeen ( ja saa myös runsaasti kylomikroneja) ja sitten tavallinen valtimoverenkierto, joka palaa laskimoverenkiertona tavalliseen tapaan, joten sen HDL ja LDL asiat pitää katsoa erikseen.