Isoprenylaatio ja sen inhibitio

http://leabright.wordpress.com/2012/01/09/isoprenylation-2/

http://leabright.wordpress.com/2012/01/09/isoprenylation/

Isoprenoidien biosynteesi tuottaa luonnon laajimman pikkumolekyylien luokan, isoprenoidit eli terpenoidit. Eipä ihme että koetetaan keksiä lääkkeitä, joilla voidaan saada kohdentumaa isoprenoidien biosynteesiin. Onkin löydetty tehokkaita kuten kolesterolia alentavat lääkkeet mm. Lipitor ja osteoporoosin hoidossa käytetty Fosamax sekä monet anti-infektiiviset valmisteet, jotka kohdistuvat johonkin isoprenoidisynteesin vaiheeseen.

MUTTA samaan aikaan maailmassa kehkeytyy lääkeresistenssiä vakavissa taudeissa kuten malariassa, tuberkuloosissa ja stafylokokki-infektioissa ja edelleen puuttuu ekonomisia tehokkaita lääkkeitä välinpitämättömämmin hoidettujen trooppisten tautien terapiaan. Syövänvastaisten lääkkeittenkin kehittely etenee suhteellisen kankeasti.

Tässä kentässä ISOPRENOIDIEN BIOSYNTEESI on erittäin kiinnostava kohde, josta koetetaan louhia esiin terapeuttisia mahdollisuuksia.
Artikkeli kuvaa kehityksen kulkua neljällä alueella käyttämällä kemiallisperäistä tietämystä inhibiittorien kehittelystä johtuen lopulta näennäisesti alussa mainituista neljästä alueesta riippumattomalle terapioita etsivälle alueelle.

in this Account, I describe developments in four areas, using in each case knowledge derived from one area of chemistry to guide the development of inhibitors (or drug leads) in another, seemingly unrelated, area.

• ENSIKSIKIN kirjoittaja kuvaa entsyymin IspH tutkimuksia. Tätä entsyymiä on malariaparasiiteissa ja kaikkein patogeenisimmissa bakteereissa, mutta ei ihmisessä. IspH on 4Fe-4S-proteiini ja tuottaa viiden hiilen (5C) isoprenoideja IPP ( isopentenyylidifosfaatteja) ja dimetyyliallyylidifosfaatteja DMAPP (2H(+)/2e(-)reduktioreaktiolla HMBPP molekyylistä, jossa allyylli alkoholi redusoituu alkeeniksi. (HMBPP on (E-1-hydroxy-2-methyl-but-2-enyl-4-diphosphate) Mekanismi on epätavallinen koska se käsittää organometallolajeja
• ( The “metallacycles” (η(2)-alkenes) and η(1)/η(3)-allyls).
• Nämä havainnot johtivat uusien alkyyni-inhibiittoreiden löytämiseen, jotka myös muodostivat metallacycle rakenteita.
  

• TOISEKSI kirjoittaja kuvaa FPP-syntaasin rakenteellistoiminnallisia inhibitiotutkimuksia. FPP-syntaasi on makromolekyyli, joka kondensoi IPP-molekyylin ja sen allyylin DMAPP molekyylin ( head- to - tail- tapaan. seskviterpeenifarnesyylidifosfaatiksi (FPP) . Tämä entsyymi käyttää karboksaatiomekanismia ja sitä estää vahvasti bifosfonaatit( luuresorptiolääkkeet). Ja tässä kirjoittaja osoitti, että ne ovat myös antiparasiittiaineita, jotka voivat blokeerata protozooan sterolibiosynteesin.
• This enzyme uses a carbocation mechanism and is potently inhibited by bone resorption drugs (bisphosphonates), which I show are also antiparasitic agents that block sterol biosynthesis in protozoa.
• Lisäksi hän mainitsee lipofiilisten bifosfonaattien kykenevän estämään proteiinien prenyloitumisen ja invasiivisuuden tuumorisoluissa sekä myös ne pystyvät aktivoimaan gamma/delta T-soluja tappamaan tuumorisoluja, mitkä seikat ovat tärkeitä uusia johtolankoja onkologian alalla.
  
• Moreover, “lipophilic” bisphosphonates inhibit protein prenylation and invasiveness in tumor cells, in addition to activating γδ T-cells to kill tumor cells, and are important new leads in oncology.

• KOLMANNEKSI kirjoittaja kuvaa St.c. aureuksen erään entsyymin rakenteellisfunktionaalisia inhibitiotutkimuksia, nimittäin head-to head-liitoksia tekevää triterpeeenisyntaasia CrtM ( dehydroskvaleenisyntaasia). CrtM katalysoi tämän bakteerin karotenoidirakenteisen virulenttitekijän stafyloxantiinin biosyhteesin ensimmäistä vaihetta, jossa kaksi FPP molekyyliä kondensoituvat syklopropaaniksi ( preskvaleenidifosfaatiksi). Stafylokokin CrtM entsyymi on samantapainen kuin ihmisen skvaleenisyntaasi (SQS) ja niinpä muutamat SQS-estäjät (joita on kehitelty alunperin kolesterolia alentaviksi lääkkeiksi) blokeeraavat stafyloxantiinin biosynteesin.
  
• The structure of CrtM is similar to that of human squalene synthase (SQS), and some SQS inhibitors (originally developed as cholesterol-lowering drugs) block staphyloxanthin biosynthesis.
• Jos nyt bakteeri on täten käsitelty, se on valkoinen ja nonvirulentti, koska siltä nyt puuttuu karotenoidinen kilpi, joka suojeli sitä valkosolujen neutrofiilien käyttämää asetta reaktiivisia happilajeja kohtaan ja täten stafylokokista tulee altiimpi kehon luonnollisen immuniteetin puhdistustoimenpiteille, mikä on uusi terapeuttinen lähestymistapa.
  
• Treated bacteria are white and nonvirulent (because they lack the carotenoid shield that protects them from reactive oxygen species produced by neutrophils), rendering them susceptible to innate immune system clearance–a new therapeutic approach.

• NELJÄNNEKSI amiodaronista. Kirjoittaja osoittaa sydänlääkkeen omaavan myös antifungaalia, sienen vastaista vaikutusta. Se blokeeraa ergosterolin biosynteesin oxidoskvaleenisyklaasientsyymin vaikutustasossa Trypanosoma cruzi parasiitissa. Ja niin on alettu käyttää tätä lääkettä uutena antiparasiittisena aineena.
  
• And finally, I show that the heart drug amiodarone, also known to have antifungal activity, blocks ergosterol biosynthesis at the level of oxidosqualene cyclase in Trypanosoma cruzi, work that has led to its use in the clinic as a novel antiparasitic agent.

Jokainen esimerkki antaa tietoa (organometallikemiasta, luun resorptiolääkkeistä, kolesterolia laskevista aineista, sydäntaudin lääkkeestä) , josta käsin saa kehiteltyä lääkettä aivan edellistiä alueista riippumattomalla alueella. Tieteelliseen tietämykseen perustuva lähestymistapa on tärkeä edistys etsittäessä uusia lääkkeitä.

• In each of these four examples, I use information from one area (organometallic chemistry, bone resorption drugs, cholesterol-lowering agents, heart disease) to develop drug leads in an unrelated area: a “knowledge-based” approach that represents an important advance in the search for new drugs.