Prenylaatio ja sen estäminen. Prenylation inhibitors= prenylaation estäjät.
Tausta varsinaisten prenylaation inhibiittorien kehittämisen tarpeelle.
Nämä estäjät tulee ryhmitellä aivan eri ryhmäksi, vaikka statiineillä, jotka laskevavat kolesterolipitoisuuksia, onkin matalin annoksin sivuvaikutuksena prenylaation estymisiä.
www.freshpatents.com/Prenylation-inhibitors-and-methods-of-their-synthesis-and-use-dt20070111ptan20070010561.php
Mutta tällä alalla ollaan vasta patenttiluetteloissa. Tässä on tutkijat tehneet inventaariota valmisteista, joista on hyötyä sellaisissa taudeissa, joihin liittyy proteiinien prenylaatio . Samalla luetellaan metodeja, millä proteiinin prenylaatiota voidaan estää ja miten valmisteita syntetisoidaan ja käytetään.
Luokka uusia yhdisteitä, joista on hyötyä proteiinien prenylaatioon liittyvissä taudeissa.
Ras-proteiinit ovat GTP-sitovien (pienten GTPaasi) proteiinien perhettä ja hydrolysoivat proteiineja, jotka säätelevät solujen kasvua ja differentaatiota.
Ras-proteiinien ylituotanto tai mutaatio voi johtaa solun kontrolloimattomaan kasvuun ja sellaisen on osoitettu olevan pahentavana syytekijänä useissa taudeissa kuten syöpä, uudelleen stenosoituminen, psoriaasi, endometrioosi, ateroskleroosi, virus ja hiivatulehdukset ja silmän sarveiskalvon (cornea) neovaskularisaatio.
www.nature.com/nri/journal/v6/n5/images/nri1839-f1.jpg
Ras-proteiinit omaavat yhteisenä piirteenä C-terminaalisen sekvenssin, jota merkitään CAAX-motiiviksi, jossa C tarkoittaa cysteiiniä , A tarkoittaa aminohappoa ja usein tämä on alifaattinen aminohappo. X on alifaattinen aminohappo tai jonkin muun tyypin aminohappo. Näiden proteiinien biologinen aktiviteetti riippuu niiden posttranslationaalisesta modifikaatiosta tähän sekvenssiin ja kyse on isopreenilipidiin liittämisestä, prenylaatiosta.
Jos proteiinilla on C-terminaalineen CAAX- sekvenssi, prenylaatio tapahtuu vähintäin kolmessa askeleessa ja
(1) siinä lisätään joko 15- hiilen farnesyyli (farnesyl) tai 20 hiilen geranylgeranyyli, isoprenoidi Cysteinyyli- tähteeseen
(2) ja samalla pilkotaan erikseen proteolyyttisesti kolme viimeistä aminohappoa C-terminaalista
(3) ja uusi C-terminaalinen karboksylaatti metyloidaan.
(4) Joidenkin proteiinien prenylaatiossa on neljäskin askel ja se on palmitylaatio farnesyloidusta cysteiinistä N-terminaalisesti sijaitseviin yhteen tai kahteen cysteiiniin
Ras-proteiinin kaltaiset proteiinit, joilla on C-terminaalinen motiivi XXCC tai XCXC , voivat myös prenyloitua ja ne prenyloituvat geranylgeranyylillä Cysteinyylitähteesen. Nämä proteiinit eivät tarvitse endoproteolyyttistä prosessoivaa askelta
Kun kuitenkin eräät soluproteiinit, jotka päättyvät XCXC, ovat karboksymetyloituja, ei ole kuitenkaan selvillä , jos karboksymetylaatio seuraa sellaistenkin proteiinien prenylaatiota, joilla on XXCC-motiivi.
Kaikille ras- proteiinien kaltaisille proteiineille on kuitenkin yhteistä, että isoprenoidin lisä on ensimmäinen prenylaatioaskel ja edellytys jatkoaskelille.
Proteiinien prenylaatiota katalysoi kolme entsyymiä.
(1) farnesyl-protein transferase (FPTase),
(2) geranylgeranyl-protein transferase type I (GGPTase-I),
(3) geranylgeranyl-protein transferase type-II (GGPTase-II, jolla on myös nimi Rab GGPTase).
Näitä entsyymejä löytyy niin hiivasta kuin imettäväissoluista.
FPTaasi ja GGPTaasi-I
ovat alpha/beta heterodimeerejä entsyymejä, joilla on samanlainen alfa-alayksikkö ja erilliset beeta-alayksiköt, tosin 30% niillä on aminohappojen samankaltaisuutta.
GGPTaasi II omaa erilaiset alfa ja beetaalayksiköt ja tekee kompleksia kolmannen komponentin kanssa. (REP, Rab Escort Protein), joka esittää proteiinisubstraattia alfa/beeta-katalyyttisille alayksiköille.
Jokainen näistä entsyymeistä käyttää selektiivisesti FPP tai GPP molekyyliä isoprenoidin donorina
FPP= farnesyl diphosphate
GGPP=geranylgeranyl diphosphate-
FPTaasi farnesyloi CAAX-motiivin sisältäviä proteiineja, joitten päädyssä on Ser, Met, Cys, Gln tai Ala (S,M,C,Q,A).
GGPTaasi-I geranylgeranyloi CAAX motiivin sisältäviä proteiineja, joiden päädyssä on Leu tai Phe (L, F).
Entsyymeille FPTaasi ja GGPTaasi-I on motiivi CAAX tetrapeptidi se minimaalisin
alue, mikä on vaadittavana edellytyksenä proteiinisubstraatti-interaktioon entsyymin kanssa.
Entsyymi GGPTase-II modifioi motiivin XXCC ja XCXC omaavia proteiineja, mutta sen interaktio proteiinisubstraatin kanssa on komplisoidumpi ja vaatii tunnistamisedellytyksenä muitakin proteiinisekvenssejä kuin C-terminaalisen tetrapeptidin:
Entsymologinen luonnehtiminen näistä kolmesta entsyymistä FPTaasi, GGPTaasi I ja GGPTaasiII viittaa siihen, että on mahdollista selektiivisesti estää vain yhtä näistä entsyymeistä.
GGPTaasi I siirtää geranylgeranyyliryhmän prenyylin luovuttajasta (GGPP) substraattiproteiini nCAAX terminaalin cysteiini- aminohappotähteeseen (C).
Tunnettuja GGPTaasi I kohteita ovat aivojen heterotrimeeristen G-proteiinien gamma-alayksiköt ja Ras-superperheen pienet GTP:tä sitovat proteiinit kuten RhoA, RhoB, RhoC, CDC42Hs, Rac1, Rac2, Rap1A ja Rap1B.
Proteiineillä RhoA, RhoB, RhoC, Rac1, Rac2 ja CDC42Hs on tehtävää solun muodon (shape) säätelyssä
Rac ja Rap proteiineilla on osuutta neutrofiilien aktivaatiossa.
Ras-proteiinien kyky vaikuttaa solun muotoon on riippuvainen Rho ja Rac-proteiinien funktiosta.
Koska Rho ja Rac-proteiinit vaativat geranylgeranylaatiota funktiokykyisyyteensä, GGPTaasi I:n estäjäaine ( inhibiittori) voisi blokeerata näiden proteiinien funktiota ja saattaisi olla hyödyllinen esim. syövänvastaisena aineena. Tätä huomiota tukee myös askettäiset tieteelliset tulokset.
ESIM. GGPTaasi-I inhibiittori voi jarruttaa tuumorisoluja, joilta puuttuu p53 G0/G1-faasista, ja estäjä voi aiheuttaa, että akkumuloituu p21 sup.WAP. Tästä voidaan päätellä, että näitä inhibiittoreita voidaan käyttää palauttamaan kasvun pysähdys ( growth arrest) sellaisissa soluissa, joista puuttuu funktionaalinen genominsuojelijatekijä p53, jonka tehtävänä on pysäyttää sellainen solu, joka ei ole pätevä solusykliin.
Sellaisissa soluissa, missä FPTaasi on inhiboituna, voidaan GGPTaasi I:lla modifioida erästä muotoa Ras-geeniä, mikä useimmin liittyy ihmisen syöpiin (K-Ras).
Koska geranyyligeranyloitu Ras on raportoitu olevan aivan yhtä tehokas kuin farnesyloitu Ras, kun tutkitaan solun transformaatioita, niin pitäisi kaikissa K-Ras- syövissä antaa hoitona myös GGPTaasiI-inhibiittoria.
Syöpähoidon lisäksi GGPTaasi I inhibiittoreilla saattanee olla käyttöindikaatioita interventiona muissakin patologisissa tiloissa. Näitä ovat esimerkiksi intima-hyperplasia, joka liittyy re-stenoosiin ja ateroskleroosiin.
Keuhkovaltimon sileän lihaksiston lihassolut ovat erityisen herkkiä GGPTaasi I –inhibitiolle ja sellaisten solujen hoitaminen GGPTaasi-inhibiittorilla johti niiden NOS-entsyymin superinduktioon IL-1-beta - interleukiinilla.
(iNOS = nducible nitric-oxide synthase (NOS-2). Tämän sieni-entsyymin selektiivinen estäminen vähentäisi soluseinämän integriteetti; tuhoo sienisoluja.
Lukuisia muita prenylaation inhibiittoreita on tutkittu. Monia on vaikea eristää tai syntetisoida.
Katsotaan, että tämä on elävää tieteen haaraa, ja uusista prenylaation estäjistä ( prenyyli-proteiinitransferaasin estäjistä) on tarvetta.
(Inventaarion summana myös luetellaan rakenteeltaan näitä molekyylejä)
http://arthritis-research.com/content/figures/ar604-3-l.jpg
7.4.2009 16:36
Visar inlägg med etikett FTI. Visa alla inlägg
Visar inlägg med etikett FTI. Visa alla inlägg
söndag 12 april 2009
tisdag 3 mars 2009
Prenylaatio, sen esto ja Lovastatiini. NOS ja NO
Sarjasta Isopren(5).
Lovastatin and prenylation.
FTI, farnesyltarnsferase inhibitor, Farnesyylitransferaasin estäjä
GGTI. geranylgeranyltransferase type I inhibitor, geranylgeranyylitransferaasinI:n estäjä
NOS entsyymin säätelystä . Typpioxidista, verisuonten tilavuustekijästä, Nitric Oxide (NO) ja LOVASTATIINISTA , kolesterolia laskevasta lääkkeestä, statiinista.
LÄHDE: Jonathan D. Finder, Jennifer L. Litz et al.(1997)
Inhibition of protein geranylgeranylation causes superinduction of Nitric Oxide Synthase (NOS) by Interleukin-1 (IL-1) in vascular smooth muscle cell.
NOS entsyymi
Typpiradikaalilla NO, typpioksidilla, on tärkeä merkitys vasoreaktiivisuuden säätelyssä, tromboosien estämisessä ja neurotransmissiossa.
NO tuottuu entsymaattisella reaktiolla, jota katalysoi entsyymi NOS, typpioksidin syntaasi.
Lämminveristen soluissa on kolme eri NOS-entsyymiä.
NOS-1 on neuronaalinen, hermokudoksissa esiintyvät.
NOS-2 on ns. indusoituva.
NOS-3 on endoteliaalinen.
NOS-1 ja NOS-3 ovat konstitutionaalisesti aktiiveja.
NOS-2 ei ilmene solussa, ellei solua triggeröidä sen ilmentämiseen.
Shokin patofysiologiassa havaitaan, että NOS-2 indusoituu soluissa sytokiineista ja bakteerien LPS- lipopolysakkarideista
Shokissa on IL-1 tärkeä sytokiini ja sitä vapautuu TULEHDUKSEN varhaisvaisheessa ja SHOKISSA.
IL-1 sytokiini yksinään pystyy indusoimaan NOS-2 entsyymiä sellaisiin pitoisuuksiin, kuin sytokiiniseokset ja lipopolysakkaridit.
IL-1 vaikuttaa tehonsa sellaista signaaliteitä, mitä ei aiemmin ole tarkasti määritelty, mutta se näyttää sisällyttävän MAP-kinaasitien, koska IL-1 aktivoi MAP-kinaasin itsensä ainakin joissain systeemeissä MAP-kinaasikinaasin (MAPKK) kautta.
Tämä MAP-kinaasi-kinaasivaikutus käsittää pienten GTP-sitoutuvien Ras proteiinien interaktion ( kts. artikkelia proteiinin prenylaatiosta).
Raf-interaktio aktivoi tien. Raf on seriini/treoniiniproteiinikinaasi joka on ylävirta-asemassa MAP-kinaasi-kinaasin suhteen
IL-1 pystyy aktivoimaan myös STRESSIN aktivoimat proteiinikinaasit ja p38 kinaasin ( ne ovat erillään MAP-kinaasitiestä mutta mahdollisesti kuitenkin pienten GTP-proteiinien kuten Ras, Rho ja Rac kontrolloimia.
Näiden pienten GTP-proteiinien modulointi on tullut mahdolliseksi, kun on saatu luotua PRENYYLITRANSFERAASIEN inhibiittoreita.
KTS taulukko Ras-superperheestä:
http://www1.elsevier.com/homepage/sab/oncoserve/cl_mr/images/oxford2.gif
PRENYYLITRANSFERAASIT ovat entsyymejä, jotka vastaavat prenyloitujen lipidien liittämisestä proteiineihin ensimmäisenä ja kaikkein kriittisimpänä askeleena peptidiin sen ehkä ainoassa posttranslationaalisessa muokkauksessa ja prosessoinnissa solun sisällä.
Näitä solun sisäisiä entsyymejä ovat FARNESYYLITRANSFERAASI ( FT, tai FTase) , joka liittää 15-hiilen FARNESYYLIN .
ja GERANYLGERANYYLITRANSFERAASI (GGT, GGTase ), joka liittää 20 hiilen GERANYLGERANYYLIN.
Farnesyloituvia proteiineja:
Niitten proteiinien joukossa, jotka farnesyloituvat, ovat mm. H-Ras ja tuman laminiinit.
KUVA: laminiini, statiinien vaikutuskohtia soluissa.
http://www.jenabioscience.com/images/8bd31f7cad/Ras_tree.gif
Geranylgeranyloituvia proteiineja
Niitten proteiinien joukossa, jotka geranylgeranyloituvat, ovat Rab1A, RhoA ja Rac 1.
Joko farnesyloituvat tai geranylgeranyloituvat
On joitakin proteiineja jotka voivat sekä farnesyloitua että geranylgeranyloitua. tällaisia ovat RhoB ja Ki-Ras 4B.
PRENYLAATION ESTÄJIEN ETSINTÄ
Koska farnesylaatio ja geranylgeranylaatio ovat proteiinin funktiolle kriittiset prosessoitumiset, tutkijat alkoivat etsiä vahvoja ja mitä selektiivisimpiä inhibiittoreita eli estäjiä farnesyylitransferaasille (FTase). Nämä ovat FTI. On hahmoteltu myös GGTase -I inhibiittoreita: GGTI
FTI
On osoittautunut, että FTI, farnesyylitransferaasi-inhibiittorit, ovat blokeeranneet onkogeenista Ras- molekyyliä ja reversoineet transformaation, jolloin sytoplasmaan kertyy inaktiivia Ras - Raf- kompleksia. On voitu estää in vivo hiiren ja ihmisen solujen tuumorikasvua.
Lisäksi FTI (Ftase inhibiittori) ei ole myrkyllinen in vivo, mutta ne ovat vähemmän tehokkaita estämään normaalia solukasvua, eivätkä ne estä kasvutekijän (EGF tai PDGF) aktivoimaa MAP-kinaasia.
GGTI
Paljon vähemmän tiedetään geranylgeranyylitransferaasin inhibiittoreista (GGTase-I). Mutta ollaan kuitenkin osoitettu, että nämä agenssit antagonisoivat onkogeenista signalointia Ki-Ras 4B, ja vähentävät PDGF:reseptorissa tyrosiinin fosforylaatiota (TK vaikutusta) ja ne blokeeraavat fibroblastien solusyklin G1-faasiin.
Hyvin vähän tiedetään FTI ja GGT-I:n, näiden estäjien vaikutuksesta muihin soluihin kuin fibroblasteihin.
VAIKUTUS indusoituvaan NOS-entsyymiin (iNOS).
Singh et al. ovat aiemmin osoittaneet, että FTI blokeerasi IL-1 sytokiinilla stimuloidun NOS-2 induktion ja MAP-kinaasiaktivaation sydämen cardiomyosyyteissä.
Tässä työssä tutkijat puolestaan osoittavat, että GGTI aiheutti IL-1 stimuloiman NOS-2 entsyymin superinduktion sileissä lihassoluissa ja hepatosyyteissä.
LOVASTIINI, veren kolesterolia alentava lääkeaine
Lovastatiini on proteiinin prenylaation estäjä. Se esti sekä farnesylaation, että geranylgeranylaation. Tutkitun solun esikäsittely lovastiinilla johti NOS-2 indusoituvan entsyymin superinduktioon.
GERANYLGERANOLI ( GOH)
Superinduktion reversoi geranylgeranoli (GOH) , mutta ei farnesoli (FOH). Tämä vahvisti edelleen, että juuri geranylgeranylaatio eikä farnesylaatio- oli vastaamassa NOS-2 entsyymin ilmentymisestä.
Tulokset osoittavat myös, että farnesyloidut proteiinit välittävät IL-1 suorittamaa NOS-1 induktiota (Tämä on neuraalinen NOS-1)
Kommenttini:
Farnesylaation ja geranylgeranylaation olennainen osuus nukleaarisessa säätelyssä merkitee, että koko kolesterolitien tarkempi harkinta ja tasapaino on tärkeää, jotta tumorogeenisyys saadaan rauhoittumaan, sillä se on aivan villiintynyt maailmassa. Syöpä on kovin tavallista.
Ollaan keskitytty kolesterolin laskemiseen ennen prenyylirunkojen muodostusta, mutta aivan loputtomiin ei sitäkään voi laskea, vaan on otettava huomioon, että prenylaatiotielle jää funktionaaliset normaalin toteutumisen raamit. esim tumakalvon omat funktiot.
Saattaa olla että mevalonaattitien jatkon kovin vahva kutistaminen nostaa esim rasvaliukoisten vitamiinien tarvetta ja muitten ravinnossa tulevien isopreenien tarvetta. Kasvisruokaa onkin suositeltu runsaasti viime suosituksissa. Niissä tulee paljon näitä luonnon isopreenejä , terpeenejä ym, karotinoideja jne. Toisaalta niistäkin osa osallistuu tumasäätöön, kuten klorofylliperäiset dietääriset fytaanihappo ja pristaanihappo tuotteet vaikuttaen peroxisomiresursseja säätymään lisää kun senkaltaista ravintoa käytetään.
Lovastatiinin vaikutus tuotti NO- radikaalia, verisuoniston tilavuustekijää, “kehonitroa”, mikä on yksi kolesterolin ja prenyylien vähenemän edullinen vaikutus sydämeen, helpompi hapen saanti. (Statiinin poisveto tietysti vaikuttaa päinvastoin, NO muodostus vähenee).
3.3.2009 13:29
Tullut uusi väitöskirja (Akula Murali) geranylgeranylaation tärkeydestä luonnollisessa immuniteetissä. Kuuntelin väitöstä tänään 14.12. 2018, joten teen siitä myös aktuelleja muistiinpanoja tänään. En muuta tätä vanhaa tekstiä nyt.
Lovastatin and prenylation.
FTI, farnesyltarnsferase inhibitor, Farnesyylitransferaasin estäjä
GGTI. geranylgeranyltransferase type I inhibitor, geranylgeranyylitransferaasinI:n estäjä
NOS entsyymin säätelystä . Typpioxidista, verisuonten tilavuustekijästä, Nitric Oxide (NO) ja LOVASTATIINISTA , kolesterolia laskevasta lääkkeestä, statiinista.
LÄHDE: Jonathan D. Finder, Jennifer L. Litz et al.(1997)
Inhibition of protein geranylgeranylation causes superinduction of Nitric Oxide Synthase (NOS) by Interleukin-1 (IL-1) in vascular smooth muscle cell.
NOS entsyymi
Typpiradikaalilla NO, typpioksidilla, on tärkeä merkitys vasoreaktiivisuuden säätelyssä, tromboosien estämisessä ja neurotransmissiossa.
NO tuottuu entsymaattisella reaktiolla, jota katalysoi entsyymi NOS, typpioksidin syntaasi.
Lämminveristen soluissa on kolme eri NOS-entsyymiä.
NOS-1 on neuronaalinen, hermokudoksissa esiintyvät.
NOS-2 on ns. indusoituva.
NOS-3 on endoteliaalinen.
NOS-1 ja NOS-3 ovat konstitutionaalisesti aktiiveja.
NOS-2 ei ilmene solussa, ellei solua triggeröidä sen ilmentämiseen.
Shokin patofysiologiassa havaitaan, että NOS-2 indusoituu soluissa sytokiineista ja bakteerien LPS- lipopolysakkarideista
Shokissa on IL-1 tärkeä sytokiini ja sitä vapautuu TULEHDUKSEN varhaisvaisheessa ja SHOKISSA.
IL-1 sytokiini yksinään pystyy indusoimaan NOS-2 entsyymiä sellaisiin pitoisuuksiin, kuin sytokiiniseokset ja lipopolysakkaridit.
IL-1 vaikuttaa tehonsa sellaista signaaliteitä, mitä ei aiemmin ole tarkasti määritelty, mutta se näyttää sisällyttävän MAP-kinaasitien, koska IL-1 aktivoi MAP-kinaasin itsensä ainakin joissain systeemeissä MAP-kinaasikinaasin (MAPKK) kautta.
Tämä MAP-kinaasi-kinaasivaikutus käsittää pienten GTP-sitoutuvien Ras proteiinien interaktion ( kts. artikkelia proteiinin prenylaatiosta).
Raf-interaktio aktivoi tien. Raf on seriini/treoniiniproteiinikinaasi joka on ylävirta-asemassa MAP-kinaasi-kinaasin suhteen
IL-1 pystyy aktivoimaan myös STRESSIN aktivoimat proteiinikinaasit ja p38 kinaasin ( ne ovat erillään MAP-kinaasitiestä mutta mahdollisesti kuitenkin pienten GTP-proteiinien kuten Ras, Rho ja Rac kontrolloimia.
Näiden pienten GTP-proteiinien modulointi on tullut mahdolliseksi, kun on saatu luotua PRENYYLITRANSFERAASIEN inhibiittoreita.
KTS taulukko Ras-superperheestä:
http://www1.elsevier.com/homepage/sab/oncoserve/cl_mr/images/oxford2.gif
PRENYYLITRANSFERAASIT ovat entsyymejä, jotka vastaavat prenyloitujen lipidien liittämisestä proteiineihin ensimmäisenä ja kaikkein kriittisimpänä askeleena peptidiin sen ehkä ainoassa posttranslationaalisessa muokkauksessa ja prosessoinnissa solun sisällä.
Näitä solun sisäisiä entsyymejä ovat FARNESYYLITRANSFERAASI ( FT, tai FTase) , joka liittää 15-hiilen FARNESYYLIN .
ja GERANYLGERANYYLITRANSFERAASI (GGT, GGTase ), joka liittää 20 hiilen GERANYLGERANYYLIN.
Farnesyloituvia proteiineja:
Niitten proteiinien joukossa, jotka farnesyloituvat, ovat mm. H-Ras ja tuman laminiinit.
KUVA: laminiini, statiinien vaikutuskohtia soluissa.
http://www.jenabioscience.com/images/8bd31f7cad/Ras_tree.gif
Geranylgeranyloituvia proteiineja
Niitten proteiinien joukossa, jotka geranylgeranyloituvat, ovat Rab1A, RhoA ja Rac 1.
Joko farnesyloituvat tai geranylgeranyloituvat
On joitakin proteiineja jotka voivat sekä farnesyloitua että geranylgeranyloitua. tällaisia ovat RhoB ja Ki-Ras 4B.
PRENYLAATION ESTÄJIEN ETSINTÄ
Koska farnesylaatio ja geranylgeranylaatio ovat proteiinin funktiolle kriittiset prosessoitumiset, tutkijat alkoivat etsiä vahvoja ja mitä selektiivisimpiä inhibiittoreita eli estäjiä farnesyylitransferaasille (FTase). Nämä ovat FTI. On hahmoteltu myös GGTase -I inhibiittoreita: GGTI
FTI
On osoittautunut, että FTI, farnesyylitransferaasi-inhibiittorit, ovat blokeeranneet onkogeenista Ras- molekyyliä ja reversoineet transformaation, jolloin sytoplasmaan kertyy inaktiivia Ras - Raf- kompleksia. On voitu estää in vivo hiiren ja ihmisen solujen tuumorikasvua.
Lisäksi FTI (Ftase inhibiittori) ei ole myrkyllinen in vivo, mutta ne ovat vähemmän tehokkaita estämään normaalia solukasvua, eivätkä ne estä kasvutekijän (EGF tai PDGF) aktivoimaa MAP-kinaasia.
GGTI
Paljon vähemmän tiedetään geranylgeranyylitransferaasin inhibiittoreista (GGTase-I). Mutta ollaan kuitenkin osoitettu, että nämä agenssit antagonisoivat onkogeenista signalointia Ki-Ras 4B, ja vähentävät PDGF:reseptorissa tyrosiinin fosforylaatiota (TK vaikutusta) ja ne blokeeraavat fibroblastien solusyklin G1-faasiin.
Hyvin vähän tiedetään FTI ja GGT-I:n, näiden estäjien vaikutuksesta muihin soluihin kuin fibroblasteihin.
VAIKUTUS indusoituvaan NOS-entsyymiin (iNOS).
Singh et al. ovat aiemmin osoittaneet, että FTI blokeerasi IL-1 sytokiinilla stimuloidun NOS-2 induktion ja MAP-kinaasiaktivaation sydämen cardiomyosyyteissä.
Tässä työssä tutkijat puolestaan osoittavat, että GGTI aiheutti IL-1 stimuloiman NOS-2 entsyymin superinduktion sileissä lihassoluissa ja hepatosyyteissä.
LOVASTIINI, veren kolesterolia alentava lääkeaine
Lovastatiini on proteiinin prenylaation estäjä. Se esti sekä farnesylaation, että geranylgeranylaation. Tutkitun solun esikäsittely lovastiinilla johti NOS-2 indusoituvan entsyymin superinduktioon.
GERANYLGERANOLI ( GOH)
Superinduktion reversoi geranylgeranoli (GOH) , mutta ei farnesoli (FOH). Tämä vahvisti edelleen, että juuri geranylgeranylaatio eikä farnesylaatio- oli vastaamassa NOS-2 entsyymin ilmentymisestä.
Tulokset osoittavat myös, että farnesyloidut proteiinit välittävät IL-1 suorittamaa NOS-1 induktiota (Tämä on neuraalinen NOS-1)
Kommenttini:
Farnesylaation ja geranylgeranylaation olennainen osuus nukleaarisessa säätelyssä merkitee, että koko kolesterolitien tarkempi harkinta ja tasapaino on tärkeää, jotta tumorogeenisyys saadaan rauhoittumaan, sillä se on aivan villiintynyt maailmassa. Syöpä on kovin tavallista.
Ollaan keskitytty kolesterolin laskemiseen ennen prenyylirunkojen muodostusta, mutta aivan loputtomiin ei sitäkään voi laskea, vaan on otettava huomioon, että prenylaatiotielle jää funktionaaliset normaalin toteutumisen raamit. esim tumakalvon omat funktiot.
Saattaa olla että mevalonaattitien jatkon kovin vahva kutistaminen nostaa esim rasvaliukoisten vitamiinien tarvetta ja muitten ravinnossa tulevien isopreenien tarvetta. Kasvisruokaa onkin suositeltu runsaasti viime suosituksissa. Niissä tulee paljon näitä luonnon isopreenejä , terpeenejä ym, karotinoideja jne. Toisaalta niistäkin osa osallistuu tumasäätöön, kuten klorofylliperäiset dietääriset fytaanihappo ja pristaanihappo tuotteet vaikuttaen peroxisomiresursseja säätymään lisää kun senkaltaista ravintoa käytetään.
Lovastatiinin vaikutus tuotti NO- radikaalia, verisuoniston tilavuustekijää, “kehonitroa”, mikä on yksi kolesterolin ja prenyylien vähenemän edullinen vaikutus sydämeen, helpompi hapen saanti. (Statiinin poisveto tietysti vaikuttaa päinvastoin, NO muodostus vähenee).
3.3.2009 13:29
Tullut uusi väitöskirja (Akula Murali) geranylgeranylaation tärkeydestä luonnollisessa immuniteetissä. Kuuntelin väitöstä tänään 14.12. 2018, joten teen siitä myös aktuelleja muistiinpanoja tänään. En muuta tätä vanhaa tekstiä nyt.
Prenumerera på:
Inlägg (Atom)