lördag 23 juni 2018

RNF45 (GP78) ja RNF145 molemmat E3 ubikitiiniligaasit johtavat HMGCoA reduktaasia ERAD:iin.


RNF 45 (GP78)   oli  aiemmin jo todettu  ubikitiiniligaasiksi,  joka ubikitinoi ja johti silppuriin HMG-CoA-reduktaasin  steroli-induktiosta. Tutkijat etsivät muita ubikitiiniligaaseja,  jotka suorittavat  samaa ja havaitsivat RNF145, josta on vähemmän artikkeleita saatavilla.

 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29374057 
To identify other ubiquitin ligase(s) that may function together with gp78 in triggering HMGCR degradation,
J Biol Chem. 2018 Mar 16;293(11):4047-4055. doi: 10.1074/jbc.RA117.001260. Epub 2018 Jan 26. Ring finger protein 145 (RNF145) is a ubiquitin ligase for sterol-induced degradation of HMG-CoA reductase. Jiang LY1, Jiang W1, Tian N1, Xiong YN1, Liu J1, Wei J1, Wu KY1, Luo J1, Shi XJ2, Song BL3.
Abstract
Cholesterol biosynthesis is tightly regulated in the cell. For example, high sterol concentrations can stimulate degradation of the rate-limiting cholesterol biosynthetic enzyme 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase (HMG-CoA reductase, HMGCR). HMGCR is broken down by the endoplasmic reticulum membrane-associated (ERAD) protein complexes consisting of insulin-induced genes (Insigs) and the E3 ubiquitin ligase gp78. Here we found that HMGCR degradation is partially blunted in Chinese hamster ovary (CHO) cells lacking gp78 (gp78-KO). To identify other ubiquitin ligase(s) that may function together with gp78 in triggering HMGCR degradation, we performed a small-scale short hairpin RNA-based screening targeting endoplasmic reticulum-localized E3s. We found that knockdown of both ring finger protein 145 (Rnf145) and gp78 (Rnf45)  genes abrogates sterol-induced degradation of HMGCR in CHO cells. We also observed that RNF145 interacts with Insig-1 and -2 proteins and ubiquitinates HMGCR. Moreover, the tetrapeptide sequence YLYF in the sterol-sensing domain and the Cys-537 residue in the RING finger domain were essential for RNF145 binding to Insigs and RNF145 E3 activity, respectively. Of note, amino acid substitutions in the YLYF or of Cys-537 completely abolished RNF145-mediated HMGCR degradation. In summary, our study reveals that RNF145, along with gp78 (RNF45) , promotes HMGCR degradation in response to elevated sterol levels and identifies residues essential for RNF145 function.

Luonnollinen kolesterolituotteiden vaikuttama feedback säätelee kolesterolisynteesi linjaa

Kehon omasta kolesterolin muodostustien feedback mekanismista, josa tuoteet, sterolit vaiuttavat HMGCoA reduktaasin joutumista ERAD-hajoitukseen. Tämä säätely toimii luonnon eläimillä.

Volume 19, Issue 6, 16 September 2005, Pages 829-840

Article
Gp78, a Membrane-Anchored Ubiquitin Ligase, Associates with Insig-1 and Couples Sterol-Regulated Ubiquitination to Degradation of HMG CoA Reductase

Summary

Sterol-regulated ubiquitination is an obligatory step in ER-associated degradation (ERAD) of HMG CoA reductase, a rate-limiting enzyme in cholesterol synthesis. Accelerated degradation of reductase, one of several strategies animal cells use to limit production of cholesterol, requires sterol-induced binding of the enzyme to ER membrane proteins called Insigs.
Once formed, the reductase-Insig complex is recognized by a putative membrane-associated ubiquitin ligase (E3) that mediates the reductase ubiquitination reaction. Here, we show that gp78, a membrane bound E3, binds to Insig-1 and is required for sterol-regulated ubiquitination of reductase. In addition, gp78 couples regulated ubiquitination to degradation of reductase by binding to VCP, an ATPase that plays a key role in recognition and degradation of ERAD substrates. The current results identify gp78 as the E3 that initiates sterol-accelerated degradation of reductase, and Insig-1 as a bridge between gp78/VCP and the reductase substrate.

Introduction

An effective strategy in lowering plasma low-density lipoprotein cholesterol, a major risk factor in development of coronary artery disease, is to block reduction of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A (HMG CoA) to mevalonate (Illingworth and Tobert, 2001). This rate-limiting reaction in cholesterol synthesis is catalyzed by the enzyme HMG CoA reductase, the inhibition of which triggers regulatory responses that lead to a decrease in the concentration of blood cholesterol (Goldstein and Brown, 1990). Aggressive cholesterol-lowering therapies using competitive reductase inhibitors called statins reduce the incidence of heart attacks and prolong lives of patients with preexisting coronary artery disease (Heart Protection Study Collaborative Group, 2002, Scandinavian Simvastatin Study Group, 1994). However, the action of statins blocks production of mevalonate-derived regulatory products that normally govern the levels and activity of reductase through a multivalent feedback mechanism (Brown and Goldstein, 1980). In livers of animals and in cultured cells, the absence of these regulatory molecules leads to a major increase in the amount of active reductase protein, invoking the need for higher doses of statins to maintain their cholesterol-lowering effects (Kita et al., 1980, Brown et al., 1978, Lee et al., 2005). Thus, understanding how disruption of mevalonate metabolism leads to a compensatory increase in reductase could prove useful toward developing novel agents that block the increase and could thereby improve the effectiveness of statins.

HMG CoA reductase is anchored to membranes of the endoplasmic reticulum (ER) through its hydrophobic NH2-terminal domain, which consists of eight membrane-spanning regions separated by short loops (Roitelman et al., 1992). The membrane domain of reductase precedes a large COOH-terminal domain that projects into the cytosol and exerts all of the catalytic activity of the enzyme (Gil et al., 1985, Liscum et al., 1985).

Part of the underlying mechanism for feedback inhibition of reductase involves its sterol-accelerated degradation, an action achieved through sterol-induced binding of reductase to one of a pair of ER membrane proteins called Insig-1 and Insig-2 (Sever et al., 2003a). Formation of the reductase-Insig complex is mediated by the reductase membrane domain and results in the ubiquitination of the enzyme, an obligate reaction for recognition and degradation of reductase by 26S proteasomes.

The mechanism for sterol-regulated ubiquitination of reductase was examined in a permeabilized cell system (Song and DeBose-Boyd, 2004). After permeabilization of cells, nearly all cytosolic proteins were released into the supernatant upon centrifugation, while membrane proteins such as reductase remained associated with the pellet fraction. This pellet fraction fully supported Insig-dependent ubiquitination of reductase stimulated by the in vitro addition of sterols and rat liver cytosol. Expanding on this observation, we recently reconstituted ubiquitination of reductase by simply incubating sterol-depleted membranes with sterols and purified ubiquitin-activating enzyme (E1) in vitro (Song et al., 2005). These results indicate that reductase ubiquitination must be mediated by membrane-associated ubiquitin-conjugating (E2) and -ligating (E3) enzymes.

In the current study, we utilized affinity purification, coupled with tandem mass spectrometry, to identify membrane proteins that associate with the reductase-Insig-1 complex. Through this approach, we identified gp78, a membrane bound E3, as an Insig-1-associated protein. Insig-1 binds to the membrane domain of gp78 in the absence or presence of sterols, and upon the addition of sterols, reductase is recruited to the complex.

Knockdown of gp78 by RNA interference (RNAi) prevents sterol-dependent ubiquitination and degradation of endogenous reductase.

Valosin-containing protein (VCP), an ATPase that participates in postubiquitination steps of ERAD, indirectly associates with Insig-1 by directly binding gp78 and is required for reductase degradation.

The current results identify gp78 as the ubiquitin ligase that initiates sterol-dependent degradation of reductase, and Insig-1 as a bridge between gp78/VCP and the reductase substrate.

https://ars.els-cdn.com/content/image/1-s2.0-S1097276505015273-gr6.jpg
 https://ars.els-cdn.com/content/image/1-s2.0-S1097276505015273-gr6.jpg

tisdag 6 februari 2018

Kolesteroli

6.2.2018,10:56.Sana psalmista 86:15,16.
(A Maskil of Ethan the Ezrahite) Blessed are the people who know the festal shout, who walk , o Lord, in the light of thy countenance; who exult in thy name all the day, and extol thy righteousness.

onsdag 20 juli 2016

Oma mielipiteeni kolesterolia alentavista lääkkeistä

Todellakin kolesteroli on erittäin tärkeä tapettimolekyyli kehotalossa.  Kudosten vedenpitävyys ja plastisuus vaatii kolesterolia ja sen sukuisia  molekyylejä (dolikolia,  dolikolijohdannaisia, ubikinoneja)
Mutta tänä hyvinvoinnin aikakautena voi exogeenisen kolesterolin rasitus tulla  liian suureksi.  Tietysti  dieettiohjeilla on ensisijainen merkitys, mutta kuten tiedetään, asia ei oikein pure perille.
Endogeenisen synteesin  stimulaatiokin on tavallaan   hatarasti hahmoteltavissa, koska  hyvin suurin tärkeyden takia moni hiiliketju  kulkeutuu kolesterolisynteesitiehen niin aminoahapoista kuin  yli päätänsä  kaiksita pilkotuista energia-aineista.   Kolseterolin muodostuminen on vitaali asia.  Koska joka solu sitä tekee, ei mikään statiini pysty koko kehon kaikkien solujen kolesterolisynteesiä vähentämään, vaikka  varmaan  jossain osassa kehoa synteesiin saadaankin vaikutusta.
Toivottavaa on, että  aivojen välttämätön kolesteroli ei vähenem, kun  maksan ylimääräinen kolesterolirasitus  saadaan vähenemään.  Eikä ihon  kolesterolin aiheuttama kimmokaan ole asia, mitä pitäsi kovasti riipiä pois.

Henkilökohtaisesti  valitsin  käyttää silloin tällöin hieman jotains statiinia, että  saa pikkuisen alkuun kolesterolin veriarvon vähenemäa  ( esim vesiliukoista pravachol vähän aikaa). Simvastatiini aiheuttaa todellakin  lihasvaivaa monelle - pienestäkin lihasvaivasta, lihksien aristumisesta,    jättäisin  statiinilinjan.

  Olen sitä mieltä että koskaan ei statiinin pitäisi olla sellainen konemainen  vitamiinipilleri, jota otetaan ihan joka päivä -  Pitää saada se  lääkkeen annostus vain  " hengittämään"  jollain tavalla.

Atorvastatiinista sanottiin  jossain PubMed  artikkelissa sillä olevan etuja  pitkän qt ajan suhteen,

Pidän statiinia  eräänlaisena työvälineenä, jonka avulla voi ajoittain saada liika kolesterolirasitusta maksasta ohittumaan.  Rasvojen imeytysmistilanne sinänsä on yksilöllinen asia, rasvojen sulamattomuus,   selektiivinenimeytyminen, tai imeytymättömyys...  suolistopinnan  sairaudet vaikuttavat rasvojen takaisin imeytymiseen.

Statiinin käyttöasia  on mielestäni  paljon enemmän yksilöllinen kaiken kaikkiaan, mitä yleensä ajatellaan.
 Statiini on  tärkeä, mutta   turha käyttö on haitaksi.  Rakenteita sulaa pois korvaantumatta, rikkoutuu korvaantumatta, jos on  niikseen, että  statiinityyppi  ei sovi ja aiheuttaa lihas vauriota.

Maksan ja rasva-aineenvaihdunnan tila vaikuttaa myös . Indikaatioalueita voi täsmentää.  Pitää katsoa että  ihot eivät muutu atrofisiksi statiinista. Siinä vaiheessa olisi  jo  hermokudoksessakin  kolesterolin vajetta. 
Statiinin etulienee parhaimmillaan niillä, joiden suolen imeytymiskyky on hyvä ja  joilla on lisäksi kardiovaskulaarisia tauteja  - eikä suoli läpäise  rasvoja esim steatorrhean ja intoleranssien takia, joiden sekundäärinen hyöty on liian rasvan valuminen pois kehosta.
Muta useinhan krooniseen sydänvikaan  kuulu myös steatorhea ja se saattaa olla kehon puolustusjärjestelmää tai sekundäärinen hyöty.
Asia on kovin monimutkainen.
 Statiinien hyötyjä voi löytää muistakin  alueista kuin varsinaisesti  kadiovaskulaarisesta alueesta.
Mutta toisaalta konemainen statiinin liika käyttö voi vähentää  tarvittaviakin koleterolikerroksia. Kolesterolista puhutaan liikaa  siinä sävyssä että sen on paha, mutta se on ihmisen huumoritekijä, tärkeä aivorasva ja ihon  vedenpitävyyden ja kimmon taustalla sekä se  on  joka solun kalvossa  tärkeä.





Joku järisyttää kolesterolihypoteesia

Uffe Ravnskov och medförfattare:»Kolesterolhypotesen måste vara fel«

Vår nyligen publicerade studie i BMJ Open visar att äldre med högt LDL-kolesterol lever längst. Att förebygga hjärt–kärlsjukdom genom att sänka blodets halt av en molekyl som är förenat med ett långt liv bör upphöra.
Uffe Ravnskov, docent, Lund
ravnskov@tele2.se
Björn Hammarskjöld, assisterande professor, Strömstad Akademi
Ralf Sundberg, docent, Slottsstadens läkargrupp, Malmö
Tore Scherstén, professor em, ledamot av Kungliga Vetenskapsakademien
1985 mottog Joseph Goldstein och Michael Brown Nobelpriset för att de hade upptäckt att cellerna har receptorer som tar upp LDL-kolesterol från blodet och att dessa receptorer var mindre effektiva hos människor med ärftligt högt kolesterol. De drog därför slutsatsen att det är det höga LDL-kolesterolet som orsakar åderförkalkning och hjärtinfarkt, och de har inte ändrat åsikt [1].

Med stöd av en studie som vi nyligen publicerat i BMJ Open tillsammans med 13 internationella kolleger vill vi påstå att kolesterolhypotesen måste vara fel. Vi sökte efter alla studier där man analyserat både HDL- och LDL-kolesterol hos äldre människor (≥ 60 år) och sedan följt dem under några år. Vi fann 19 dylika studier, som omfattade 30 kohorter med drygt 68 000 individer [2].

Hjärt–kärldödligheten hade analyserats i nio kohorter. I två av dessa var den högst bland deltagarna med det lägsta LDL-kolesterolet. Sambandet var statistiskt signifikant (P = 0,001 respektive P = 0,03). Hos de övriga sju fanns det inget samband.
Den totala dödligheten hade analyserats i 28 kohorter. I 16 kohorter, som representerade 92 procent av det totala antalet deltagare i de studier vi funnit, var den högst bland deltagarna med de lägsta LDL-värdena och lägst bland deltagarna med de högsta, också detta med statistisk säkerhet. Hos de övriga tolv fanns det inget samband.
Det är redan känt att associationen mellan högt totalkolesterol och dödlighet avtar med åldern [3]. Eftersom totalkolesterol omfattar både HDL- och LDL-kolesterol och ett högt HDL-kolesterol är förenat med en mindre risk för kardiovaskulär sjukdom, har förklaringen varit att det är detta som ökar med åldern och inte LDL-kolesterolet. Detta stämmer inte. Dödligheten var lägst bland deltagarna med de högsta LDL-värdena även i de studier där man korrigerat för HDL [2].
Vår studie har kommenterats och kritiserats i talrika tidningar över hela världen av olika experter, bland annat i The Times [4] och The Telegraph [5]. Huvudargumentet har varit att de som haft högt kolesterol redan har dött. Detta kan omöjligt vara förklaringen. Till exempel har 95 procent av dem som dör av en hjärt–kärlsjukdom i Sverige passerat 60 års ålder, enligt Socialstyrelsens statistikdatabaser.
Våra resultat visar att Goldstein och Brown måste ha fel. Att förebygga hjärt–kärlsjukdom genom att sänka blodets halt av en molekyl som är förenat med ett långt liv bör därför upphöra, enligt vår uppfattning.
Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Uffe Ravnskov och Ralf Sundberg har skrivit böcker med kritik mot kolesterolhypotesen.

Referenser

  1. Goldstein JL, Brown MS. A century of cholesterol and coronaries: from plaques to genes to statins. Cell. 2015;161:161-72.
  2. Ravnskov U, Diamond D, Hama R, et al. Lack of an association or an inverse association between low-density-lipoprotein cholesterol and mortality in the elderly. A systematic review. BMJ Open. 2016;6:e010401.
  3. Prospective Studies Collaboration; Lewington S, Whitlock G, Clarke R, et al. Blood cholesterol and vascular mortality by age, sex, and blood pressure: a meta-analysis of individual data from 61 prospective studies with 55,000 vascular deaths. Lancet. 2007;370:1829-39.
  4. Link between cholesterol and heart disease in older people called into question. The Times. 13 jun 2016.
  5. Bodkin H. High cholesterol »does not cause heart disease« new research finds, so treating with statins is a »waste of time«. The Telegraph. 13 jun 2016.

Kommentarer (12)

  • Tolkning av studier

    2016-07-18 15:50 | Intressant att Ravnskov och medarbetare negligerar resultat från randomiserade studier och istället hänvisar till resultat från register studier. Hur många randomiserade studier har vi nu som visar på positiva effekter av statinbehandling? Finns det något inom medicinen som har mer evidens än statinbehandling vid koronar sjukdom? Lite lustigt kommenteras de positiva resultaten från HOPE 3 studien i samma nummer av Läkartidningen där Ravnskov och medarbetare åter attackerar statinbehandling. Det finns alltså även evidens för primärpreventiv behandling med statiner hos vissa personer, vilket är visat i HOPE 3 och andra studier. Återigen uppmanar Ravnshov och medarbetare att vi ska avstå från statinbehandling. Inläggen medför säkert att några patienter slutar med sina mediciner.
    Stefan Agewall, Professor och överläkare, Oslo Universitetssjukhus

  • Gårdagens och dagens epidemiologi

    2016-07-18 17:55 | Gårdagens observationella epidemiologi gav stora risker för feltolkningar (selective survival bias, reversed causation, etc.). Dagens molelkylärt baserade epidemiologi ger helt nya redskap (mendelsk randomisering) för att reda ut kausalitet, också för samband mellan LDL kolesterol och hjärtkärlsjukdom [1]. Dessutom får vi snart mycket specifika LDL-K sänkare i form av PCSK-9 hämmare (monoklonala antikroppar) som ytterligare kan understryka kausaliteten [2]. Resultat av en första stor RCT med dessa läkemedel väntas i början av 2017. Referenser: 1. Ference BA. Mendelian randomization studies: using naturally randomized genetic data to fill evidence gaps. Curr Opin Lipidol. 2015 Dec;26(6):566-71. 2. Feinstein MJ, Lloyd-Jones DM. Monoclonal Antibodies for Lipid Management. Curr Atheroscler Rep. 2016 Jul;18(7):39.
    Peter Nilsson, Professor, Klinisk forskningsenhet, SUS, Malmö
    Jäv: Medförfattare till Läkemedelsverkets rekommendationer om lipidsänkning 2014
  • Lipoproteiner?

    2016-07-18 20:59 | Har man analyserat förekomst av apoB? Hade varit intressant att se nivåerna av small dense LDL hos deltagarna med ökad dödlighet. Detsamma gäller för Lp(a)?
    Alexandra Sundell, Med kand, KI

  • Läs vår artikel!

    2016-07-18 21:49 | Stefan – Vi förnekar inte att statinbehandling som sekundär prevention kan minska risken för kardiovaskulära händelser, men effekten är minimal och måste bero på statinernas andra egenskaper, därför att inget statinexperiment har kunnat visa något samband mellan graden av kolesterolsänkningen och utfallet; vare sig i kliniska eller angiografiska experiment. Detta har vi även påpekat i vår artikel,

    Peter – du har tydligen inte läst vår artikel heller - där förklarar vi nämligen i detalj varför dessa invändningar inte är relevanta. Om du fortfarande tror på kolesterolhypotesen; hur förklarar du att äldre människor med högt LDL-kolesterol lever längst? Och varför skall vi sänka det, om det är en fördel att det är högt?

    Uffe Ravnskov, med dr, docent, Oberoende forskare

  • Varför presenteras inte vissa författares jäv i Läkartidningen

    2016-07-19 02:08 | Det vore av stort värde för läsarna och deras bedömning av denna artikel bla att man krävde att författarna redovisar sina ekonomiska band till de företag som tillverkar statiner.Upton Sinclair : Om ens inkomster är beroende av att man inte ser något ser man heller ingenting.Det är en skam att vi i Sverige inte har motsvarande USAs Sunshine ACT,där varje dollar över 100 skall redovisas.Resor,föreläsningsarvoden,forskningsbidrag osv.Den är inte objektiv som får betalt för att inte vara objektiv.
    Nils Simonson, Leg läk EM., Pensinär

  • Det gäller att "köpa rätt lott".

    2016-07-19 14:59 | Ravnskov kommer med tänkvärda räkneexempel bl.a. att inom primär prevention är det 1 patient av 200 med högt kolesterol som förhindrar en icke dödande hjärt-kärlhändelse genom att inta en statin i minst 6 år. Vilken läkare lyckas övertyga patienten om att den "lotten" är värd att köpa, inte minst eftersom patienter nog läser FASS mer noggrant än vad vi gör, och upptäcker alla olägenheter med varningstext och biverkningar utöver de muskelbesvär som nämns, bl a depression, insomni, restless legs!? Inom primär prevention är patienters följsamhet vid statinbehandling låg och det kanske är tur med tanke på den redan hårt ansträngda svenska sjukvården? Jan Ulfberg, Spec. läkare, docent
    Jan Ulfberg, Docent, Läkargruppen, Örebro

  • Redovisning av jäv

    2016-07-19 15:11 | Jag kan bara svara för egen del på Nils Simonssons fråga om jäv. Mina jäv brukar redovisas efter varje Medicinsk Kommentar som jag skriver i Läkartidningen och är även offentlig uppgift från i år baserat på nya redovisningsregler som LIF-RUFI antagit, inget konstigt med det. Lunds universitet stadgar som "Tredje uppgiften" att akademiska företrädare skall ha en dialog kring vetenskap med det omgivande samhället (myndigheter, industri, föreningar, media, etc.), så också jag. När jag skulle ingå i Läkemedelsverkets expertkommitté för framtagande av rekommendationer för prevention av aterosklerotisk hjärtkärlsjukdom med läkemedel 2013-2014 så blev jag, liksom övriga i kommmittén, granskade av verkets jurister just för jäv innan vi godkändes. Det ligger i allas intresse att ha tydlighet kring dessa saker. Medicinska experter med klinisk profil bör ha breda kontakter av många skäl, och dessa skall även redovisas. En klinisk expert utan dessa breda kontakter blir mindre trovärdig menar jag.
    Peter Nilsson, Professor, KFE, VO Internmedicin, SUS, Malmö
    Jäv: Expert i Läkemedelsverkets rekommendationer om lipidbehandling 2014
  • Har författarna läst sin egen artikel?

    2016-07-19 15:20 | I en kommentar skriver Ravnskov och medarbetare att "Vi förnekar inte att statinbehandling som sekundär prevention kan minska risken för kardiovaskulära händelser" Samtidigt skriver man i sin artikel att behandling med statiner bör upphöra.
    Stefan Agewall, Professor och Överläkare, Oslo Universitetsjukhus

  • Kolesterolhypotesen och våra patienter

    2016-07-19 16:50 | Statiner är svårt tycker jag. Som kliniker främst intresserad av stora randomiserade studier på patientpopulationer som överenstämmer med de patienter man själv ser i sin kliniska vardag. NIH sponsrade ju coronoary prevention trial (CPPT) på 80-talet (Steinberg) med behandling Questran så minskade mortaliteten efter hjärtinfarkt med 20 procent (sekundärprevention). Om det var ett tyligt orsaksamband låter jag vara osagt. Endos hittade statiner vid studier av svampar Penicillum Citrium 1976 som inkorporerade acetat i kolesterolmolekylen. Äldre observationsstudier har brister jämfört med med dagens molekylära (mendelsk randomisering)hävdar renomerade företrädare, oklart vem som finansierar deras forskning. Kolesterol är för övrigt backbone molekyl till flertalet hormoner i kroppen och uppgifter om att det sänker nivåer av enzym Q10 och förhindrar APT-bildning mitokondriellt har påtalats i debatten därtill. Myalgi ffa med fetlösliga statiner (simvastatin, atorvastatin) jämfört med vattenlösliga statiner (pravastatin) får beaktas avseende compliance. Prisbilden för genriska statiner, dos-responskurvor och NNT på 50 patienter sekundärpreventivt för att få ner mortaliteten är ytterligare en faktor i sammanhanget. SCORE-skattningar lämnar ju rekommendationer om kosttval och motion därhän, vilket är synnerligen prekärt. Alla som har en åsikt har också ett intresse. Mitt intresse är att hålla ner polyfarmaci, att ha tydliga indikationer med tydliga end-Points för att minska mortalitet och morbiditet på sakliga grunder. Siffror från 2008 visar på en marknad för statiner på över 630 miljoner/år, alltså mer än en halv miljard kronor. Den stora boven kliniskt och samhällsekonomiskt torde ändå vara följsamheten hos dom som har statiner förskrivet. Tar man sin medicin? Sen har vi andelen med +85 år som står på apodos och har läkemedel som sänker mortaliteten i ett 10-års perspektiv. Är det rätt, riktigt och rimligt att en 88-åring står på sekundärprevention på ett äldreboende med svår demens i alla avseenden? Motion, viktnedgång, kostomläggning, dialog kring kostnader, biverkningar och hitta de med heriditär hyperkolesterolemi/triglyceridemi torde vara den största vinsten.
    Michel Tagliati, leg.läk, Primär- och akutsjukvård

  • Stark kolesterolsänkning kan ta bort angina pectoris.

    2016-07-19 17:05 | Jag har ett flertal patienter med angina pectoris inklusive mig själv som blivit kvitt sin angina pectoris efter stenhård sänkning av totalkolesterol ned till 4.0. Började med detta 1994 efter flera artiklar i USA som rekommenderade detta. Men om man idag söker läkare i USA med angina så blir man mycket snabbt remitterad till cardiolog där en angiografi +ev kranskärlsdilatation snabbt utföres av bl a ekonomiska skäl.Därför inga nyare artiklar från USA om detta!Sedan tycker jag att man innan man sätter in kolesterolsänkande behandling särskilt som primärprevention bör man mäta apolipoproteinkvoten. Så gör jag på alla mina många hjärtpatienter sedan 10 år tillbaka. .Om normal kvot ingen kolesterolbehandling! Diskuterade detta med en av USA:s ledande forskare på området nyligen i Houston och fick som svar att ämnet är kontroversiellt!!!
    Leif Bergdahl, Docent,Privatläkare, Medgoldkliniken,Juoksengi

  • Vad är en kardiovaskulär händelse?

    2016-07-19 17:39 | Vi förnekar inte att statiner inom ramen för kontrollerade randomiserade studier har visat på en minskning av kardiovaskulära händelser vid primär- och sekundärprevention. Men samtidigt kan utfallet i dessa studier bero på att det varken går att blinda patienten eller dess läkare för om en kolesterolreduktion skett eller inte. Under mer än fem års observation kan vi därför vara tämligen säkra på att en icke föraktlig andel är medvetna om huruvida de står på placebo eller ej. De patienter som undervisats om "det onda kolesterolet" och noterar att deras kolesterol är oförändrat eller högre, som det blir med åldern, kan bli mer benägna att söka vården när de får hjärtsymtom, än de vars kolesterol gått ned. Vad är då en kardiovaskulär händelse? Jo det är att vården ställer en diagnos. Detta kräver att patienten har sökt, vilket inte alla gör. Det är därför vi måste kräva ett objektivt effektmått som kardiovaskulär dödlighet liksom totaldödlighet. Dessa bör alltid redovisas först i abstracts istället för vaga endpoints. Vad patienten egentligen vill är ju att leva längre, och om möjligt med högre livskvalitet. Statiner motsvarar därför inte de förhoppningar patient och förskrivare har rätt att kräva när det gäller detta.
    Ralf Sundberg, Docent, Slottsstadens Läkarhus
    Jäv: Skrivit kritiska böcker om kolesterolhypotesen
  • Snart kommer nya studier med PCSK9-hämmare - en test på kolesterolkritikernas synsätt!

    2016-07-20 09:13 | Vetenskapligt tänkande bygger på testbara hypoteser. Nu får vi snart möjlighet att testa LDL-K hypotesen genom att nya avancerade läkemedel testas för intervention mot denna variabel. Av detta skäl vill jag invitera kolesterolkritikerna till en hypotestest, baserad på den kommande presentationen av studien FOURIER i början av 2017 då man på över 27.000 patienter testar i RCT mot placebo en PCSK9-hämmare (monoklonal riktad antikropp mot steg i LDL-K kedjan) som sänker LDL-K 60% [1]. Samråd gärna internt bland meningsfränder så kan ni gemensamt formulera er kritiska ståndpunkt idag - för senare validering eller refutering av studiens egna data! Var inte blyga här - vetenskapen behöver olika åsikter samt hypotestestning!
    Kan ni kritiker här uttrycka er i klartext om det förväntade utfallet av studien enligt er uppfattning och ge den offentlighet, så får vi sedan jämföra med det faktiska utfallet när data kommer. Dessa data är inte kända av någon i skrivande stund. Jag själv förväntar mig ett positivt utfall på teoretiska grunder samt på vad mindre studier antytt. Ni bör förstås anse att motsatsen gäller!
    1. Sabatine MS, et al. Rationale and design of the Further cardiovascular OUtcomes Research with PCSK9 Inhibition in subjects with Elevated Risk trial. Am Heart J. 2016 Mar;173:94-101.
    Peter Nilsson, Professor, Klinisk forskningsenhet, SUS, Malmö
    Jäv: Medförfattare till Läkemedelsverkets rekommendationer om lipidsänkning 2014

fredag 8 april 2016

Statiini vaikuttaa SIP signalointia, kun kalvomembraani joutuu muutokseen kolesterolin vähentyessä

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23885725

Crit Rev Clin Lab Sci. 2013 May-Jun;50(3):79-89. doi: 10.3109/10408363.2013.813013.

Activation of sphingosine-1-phosphate signalling as a potential underlying mechanism of the pleiotropic effects of statin therapy.

Abstract

The mechanisms by which statins are beneficial are incompletely understood. While the lowering of low-density lipoprotein concentration is associated with regression of atherosclerosis, the observed benefit of statin therapy begins within months after its initiation, making regression an unlikely cause. Although LDL-C lowering is the main mechanism by which statin therapy reduces cardiovascular events, evidence suggests that at least some of the beneficial actions of statins may be mediated by their pleiotropic effects. Thus, statins may modulate the function of cardiovascular cells and key signalling proteins, including small G-proteins, to ultimately exert their pleiotropic effects. Sphingosine-1-phosphate (S1P) is a naturally occurring bioactive lysophospholipid that regulates diverse physiological functions in a variety of different organ systems. Within the cardiovascular system, S1P mediates cardioprotection following ischemia/reperfusion injury, anti-inflammatory response, improvement of endothelial function, increased mobilization and differentiation of endothelial progenitor cells, inhibition of oxidation, and anti-atherogenic and anti-thrombotic actions. Early evidence suggests that the pleiotropic effects of statins may be related to an increase in S1P signalling. This review focuses on S1P signalling as the potential mechanism underlying the pleiotropic effects of statins. An improved understanding of this mechanism may be vital for establishing the clinical relevance of statins and their importance in the treatment and prevention of coronary artery disease. Key points Several studies have demonstrated a benefit from lowering serum LDL-C with statins in patients with and without clinical evidence of CAD. These may be mediated by the pleiotropic effects of statins-the mechanisms of which are incompletely understood. Early evidence suggests that statins may increase S1P signalling pathways through upregulation of the expression of S1P receptors and an increase in plasma levels of S1P to ultimately exert their pleiotropic effects. Future clinical trials and basic science research aimed at the underlying mechanisms of the pleiotropic effects of statins should enlighten us to their relative clinical relevance and importance.
PMID:
23885725
[PubMed - indexed for MEDLINE] 
Kommenttini. 
Sfingomyeliinin  kataboliasta muodostuu S1P ja joskus luin että D-vitamiini säätelee Sfingomyeliinin kataboliaa. kun Statiini vaikuttaa vähentynyttä kolesterolia  saattanee    D-vitamiinia  esiintyä liikkuvampana ja aktivoimassa SiP tietä- tosin  kolesterolilla ei kai ole mitään salvage jräjestelmää edes  plasmakalvorakenteessa kuten taas on  esim sfingomyeleiinillä- ja niin vnahentunut kolesteroli vain irtoaa ja vapauttaa  rasvaliukoista vitamiinia jota kerroksessa on., kun uutta kolesterolia ei  setukaan kerrokseen yhtä paljon kuin ennen  statiininv aikutuksesta- mikä tilanne siten pitää SiP ktabolisen tien  aktivoituna.  sillä kalvolipidienkin kesken vallitsee terve hierarkia.  SM ei yksinään lisäänny jos ei muita kalvofosfolipidikomponentteja ja kolesterolia myös  vastaavasti lisäänny.  
Sfingomyeliinin synteesipuolella vaadiittavat  vitamiinit olivat K-vitamiini ja B6.

Kantaako riittoisa kolesterolikerros D-vitamiinin funktion paremmin?

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25838999
Ehkä statiininkäyttäjien D-vitamiinintarve on normaalia suurempi.

N Am J Med Sci. 2015 Mar;7(3):86-93. doi: 10.4103/1947-2714.153919.

Statin Intolerance Because of Myalgia, Myositis, Myopathy, or Myonecrosis Can in Most Cases be Safely Resolved by Vitamin D Supplementation.Khayznikov M1, Hemachrandra K1, Pandit R1, Kumar A1, Wang P1, Glueck CJ1.Abstract

BACKGROUND: Low serum vitamin D can cause myalgia, myositis, myopathy, and myonecrosis. Statin-induced myalgia is a major and common cause of statin intolerance. Low serum vitamin D and statins, additively or synergistically, cause myalgia, myositis, myopathy, and/or myonecrosis. Statin-induced myalgia in vitamin D deficient patients can often be resolved by vitamin D supplementation, normalizing serum vitamin D levels.

AIMS: In 74 men and 72 women (age 59 ± 14 years) intolerant to 2 or more statins because of myalgia, myositis, myopathy, or myonecrosis and found to have ( under 32 ng/mL) serum vitamin D, we prospectively assessed whether vitamin D supplementation (vitamin D2: 50,000-100,000 units/week) to normalize serum vitamin D would allow successful rechallenge therapy with statins.

MATERIALS AND METHODS: Follow-up evaluation on vitamin D supplementation was done on 134 patients at 6 months (median 5.3), 103 patients at 12 months (median 12.2), and 82 patients at 24 months (median 24).

RESULTS: Median entry serum vitamin D (22 ng/mL, 23 ng/mL, and 23 ng/mL) rose at 6 months, 12 months, and 24 months follow-up to 53 ng/mL, 53 ng/mL, and 55 ng/mL, respectively  on vitamin D therapy (50,000-100,000 units/week). On vitamin D supplementation, serum vitamin D normalized at 6 months, 12 months, and 24 months follow-up in 90%, 86%, and 91% of the patients, respectively.

 On rechallenge with statins while on vitamin D supplementation, median low-density lipoprotein cholesterol (LDLC) fell from the study entry (167 mg/dL, 164 mg/dL, and 158 mg/dL) to 90 mg/dL, 91 mg/dL, and 84 mg/dL, respectively. On follow-up at median 6 months, 12 months, and 24 months on statins and vitamin D, 88%, 91%, and 95% of the previously statin-intolerant patients, respectively, were free of myalgia, myositis, myopathy, and/or myonecrosis.

CONCLUSIONS: Statin intolerance because of myalgia, myositis, myopathy, or myonecrosis associated with low serum vitamin D can be safely resolved by vitamin D supplementation (50,000-100,000 units /week) in most cases (88-95%).

KEYWORDS: Myalgia; myonecrosis; myopathy; myositis; rhabdomyolysis; statin intolerance; statin rechallenge; vitamin D deficiency; vitamin D supplementation

PMID: 25838999 [PubMed]  PMCID: PMC4382771  Free PMC Article