torsdag 18 februari 2016

Kahvi, kahvi, kahvi ja kahvi- miten ne vaikuttavat kolesteroliin?

Pannukahvi, filtterikahvi,  ranskalainen kahvi, ei-ranskalainen kahvi, maitokahvi, kermakahvi, murokahvi, murokahvi maidolla, murokahvi kermalla, kofeiiniton kahvi jne
 Oma kokemus:  nuorempana en käyttänyt kahvia  (vaan  lähinnä hunajavettä) , opiskeluaikana en myöskään. Jostain syystä kuitenkin  yli 20 vuotiaana aloin käyttää josain vaiheesas töissä kahvia. Siihen aikaan Suomessa  oli pannukahvi. 1976 tulin Ruotsiin. Täällä kahvi oli erittäin vahvaa- sanoivat härän vereksikin-  ja sitä käytettiin paljon, ( tuopakanpolttokin sairaaloissa antoi oman  arominsa kahviin- itse en ole koskaan polttanut,) joten minunkin kahvin käyttöni  töissä lisääntyi Rutosin puolella.  Sitten kun  aloin pitää sitä keliakiadieettiä  1981,olin välillä myös ilman kahvinkäyttöä, ilman valkoista sokeriakin,  mutta  huomasin  oireen steatorrhea joka paheni   vaikka dieetti oli  mielestäni gluteeniton. Silloin, joku vuosi,  huomasin että  kahvia käyttämällä voin vähentää stetatorrheaa. ainakin normalisoida väriltään,  enkä sitten ole  ollut ilman kahvia viime vuosina. Kesällä  tulee käytettyä murukahvia ,jonka opin  naapurilta Juuselalta  kesämökillä.  Se on tosiaan vahvampaa ja sillä voi hyvin.  Koen kahvin postiivisena ruoansulatukselle minun tapauksessani. Pidän stetatorrhean syynä sitä, että olin jo 35 kunnes aloitin  gluteenittoman, joten suolessa voi olla pysyvää imeytymisvikaa, siis asia  voinee olla  sekundääristä eikä primääristä juuri maksasta johtuvaa - tästä en ole varma. Enne kuin aloitin  GFD-dieetin ja olin huonossa kunnossa, kun  mikään  ei imeytynyt,  GT avot olivat jkv koholla- sen ainoan kerran 1981 kesäkuussa Suomessa on ollut jokin  vika maksa-arvoissa).
 Olen sitä mieltä että kahvissa on maksalle edullista  edellyttäen että löydetään se oikea muoto kahvista. Koetan ottaaq kahvini  ruoan jälkeen, siis se on jälkiruoka,  ei tyhjään mahaan.  Ajattelen että se on  ruoansulatusta stimuloiva.

https://www.sciencedaily.com/releases/2007/06/070614162223.htm

 Through research in the test tube and in mice, she and Moore found that in the intestine, cafestol activates FXR and induces FGF15, which reduces the effects of three liver genes that regulate cholesterol levels. While it is still unclear whether cafestol itself reaches the liver, the finding does confirm that the effect of the compound is in the intestine, which is directly involved in the transport of bile acids.

HUOMAAN ETTÄ ASIA ON AJATELTU JA TUTKITTU VALMIIKSI JO:
 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25291138
(Hakusana "Coffee and cafestol" johtaa esim otsikkoon  "Coffee and liver health"
J Clin Gastroenterol. 2014 Nov-Dec;48 Suppl 1:S87-90. doi: 10.1097/MCG.0000000000000240.

Coffee and liver health.

Abstract

Coffee is one of the most widely used beverages in the world. It includes a wide array of components that can have potential implications for health. Several epidemiological studies associate coffee consumption with a reduced incidence of various chronic diseases such as diabetes, cardiovascular diseases, and neurodegenerative diseases.
Over the past 20 years, an increasing number of epidemiological and experimental studies have demonstrated the positive effects of coffee on chronic liver diseases. Coffee consumption has been inversely associated with the activity of liver enzymes in subjects at risk, including heavy drinkers.
 Coffee favours an improvement in hepatic steatosis and fibrosis, and a reduction in cirrhosis and the risk of hepatocellular carcinoma. The mechanisms of action through which it exerts its beneficial effects are not fully understood. Experimental studies show that coffee consumption reduces fat accumulation and collagen deposition in the liver and promotes antioxidant capacity through an increase in glutathione as well as modulation of the gene and protein expression of several inflammatory mediators. Animal and in vitro studies indicate that cafestol and kahweol, 2 diterpens, can operate by modulating multiple enzymes involved in the detoxification process of carcinogens causing hepatocellular carcinoma. It is unclear whether the benefits are significant enough to "treat" patients with chronic liver disease. While we await clarification, moderate daily unsweetened coffee use is a reasonable adjuvant to therapy for these patients.
PMID:
25291138
[PubMed - indexed for MEDLINE]

Voiko maksasyövän kehittymistä estää?

(Tässä maintisen vain miksi sappiaineenvaihduntakin minua kiinnostaa. Äitini kuoli  alle 63 vuotiaana nopeasti ilmeentyneesenamksasyöpään. Tiesin että hänellä oli jo minunlapsuudestani cholpatia.  ja sappikivikohtauksia ja sen  ajan tapaan "kiviä ajettiin pois" öljykuureilla.  Röntgenologisesti muistan että hän olisi sanonut että sappirakko oli täyttymätön kuvauksessa. Mutta hänen sappisakkoaan ei poistettu. hänelle kehitty  onglemia kuten  painonkertymä,, vatsanpintakipuja tajoittain. Öisäksi hänen äitinsä kuolinsyy oli puhjennut sappirakko.  Alkoholiongelmaa heillä tosiaankan ei ollut. cholepatian takana.  Tässä en toista  sitä  keliakia historiaa  äidinsiskolla tai minulla- ja siihen liittyvää  oireistoa joka tuo maksankin osuuden mieleen.  Serkulla hoidettiin jotain autoimmuunia maksatautia ihan Helsingissä asti. Siis  maksa tulee silloin tällöin ajatelluksi ja siksi  otan pihteihin blogissa  otsikot tauriini ja kolesteroli- tämä  asia on monessa kohdassa toistettua mutta pitkien sitaattiartikkelilistojen muistiinpanon  jälkeen on hyvä maintia tausta motiivina)  


Hepatology. 2015 Jan;61(1):161-70. doi: 10.1002/hep.27274. Epub 2014 Oct 30. 
Prevention of spontaneous hepatocarcinogenesis in farnesoid X receptor-null mice by intestinal-specific farnesoid X receptor reactivation.

Tiivistelmä: Abstract

Avainasemassa oleva farnesoidi-X- reseptori on säätämässä  sappihappojen homeostaasia, sillä se kontrolloi niitten synteesiä, sisäänvirtausta, ulosvirtausta ja detoksikaatiota suoli/maksa-akselilla. Tässä  sappihappohomeostaasissa on säätelyn poistuminen on assioioitavissa maksasolusyöpään ja spontaaniin maksasyövän kehittymiseen- tämä on todettu  FXR-poistogeenisellä hiirellä . Tällainen uhkaava maksan pahanlaatuinen kasvi on assosioitunut sekä  FXR-geenideleetioon että FXR-transkriptioaktiivisuuden  inaktivoitumisen jälkeisiin sappihappovälitteisiin aineenvaihdunnallisiin poikkeavuuksiin

Tässä tutkimuksessa hypoteesina oli, että suolistoselektiivinen FXR:n uudelleen aktivoiminen saattaisi riittää palauttamaan  FGF15/Cyp a1- enterohepaattisen akselin ja mahdollisesti antamaan suojaa  hepatosellulaarista syöpää vastaan. 

Tätä selvittelyä varten kehitettiin FXR 0-hiiri,ja kontrollihiiri, joka uudestaan  ilmensi konstitutiivisesti aktiivista FXR (reseptoria)   enterosyyteissään  ( FXR (-/-) iVP16FXR) ja vastaavia kontrollihiiriä FXR(-/-)iVP16).

FXR-nolla-hiirillä suolistoselektiivinen FXR-reaktivaatio normalisoi sappihappojen enterohepaattisen kierron ja samalla säätyi ylös suoliston FXR-transkriptomi ja sappihappojen hepaattisen synteesin vähentäminen. Hiirten ollessa 16 kk suolisto FXR:n reaktivaatio suojasi näitä FXR-nolla-hiiriä spontaanin maksasyövän kehkeytymiseltä, joka muuten tapahtui  FXR-nolla-hiirillä. 

Suolisto_FXR- aktivaatio vaikutti maksasuojaa palautamalla maksan homeostaassia, rajoitamalla solujen  proliferaatiota ( alentuneen   Cykliini D1- ilmenemisen kautta) vähentämällä maksan tulehdusta ja fibroosia ( sekä  Stat 3 aktivaatiota että  kollageenisaostumista   vähentämällä).


Selektiivinen suolisto-FXR-modulaattori voisi  edustaa  mahdollista terapeuttista interventiota ( puuttumista asiaan)  tämän tuhoavan pahanlaatuisen maksataudin estämisessä , vaikka henkilöllä olisi somaattinen FXR-mutaatio


  • Farnesoid X receptor (FXR) is the master regulator of bile acid (BA) homeostasis because it controls BA synthesis, influx, efflux, and detoxification in the gut/liver axis. Deregulation of BA homeostasis has been linked to hepatocellular carcinoma (HCC), and spontaneous hepatocarcinogenesis has been observed in FXR-null mice. This dreaded liver neoplasm has been associated with both FXR gene deletion and BA-mediated metabolic abnormalities after inactivation of FXR transcriptional activity. In the present study, we addressed the hypothesis that intestinal selective FXR reactivation would be sufficient to restore the fibroblast growth factor 15 (FGF15)/cholesterol-7alpha-hydroxylase (Cyp7a1) enterohepatic axis and eventually provide protection against HCC.  
  •  To this end, we generated FXR-null mice with re-expression of constitutively active FXR in enterocytes (FXR(-/-)iVP16FXR) and corresponding control mice (FXR(-/-)iVP16).  In FXR-null mice, intestinal selective FXR reactivation normalized BA enterohepatic circulation along with up-regulation of intestinal FXR transcriptome and reduction of hepatic BA synthesis.  At 16 months of age, intestinal FXR reactivation protected FXR-null mice from spontaneous HCC development that occurred in otherwise FXR-null mice. 
  •  Activation of intestinal FXR conferred hepatoprotection by restoring hepatic homeostasis, limiting cellular proliferation through reduced cyclinD1 expression, decreasing hepatic inflammation and fibrosis (decreased signal transducer and activator of transcription 3 activation and curtailed collagen deposition). .

Johtopäätös, CONCLUSION:

 Suolisto-FXR on riittävä palauttamaan  sappihappojen homeostaasin FGF-akseliteitse ja estämään maksavaurion progredioitumista, edelleen kehittymistä,  maksasolusyöväksi, jopa silloin kun maksan FXR on puuttuvainen

  • Intestinal FXR is sufficient to restore BA homeostasis through the FGF15 axis and prevent progression of liver damage to HCC even in the absence of hepatic FXR. Intestinal-selective FXR modulators could stand as potential therapeutic intervention to prevent this devastating hepatic malignancy, even if carrying a somatic FXR mutation.
© 2014 by the American Association for the Study of Liver Diseases.

onsdag 17 februari 2016

Aihepiiri FXR ja verenpaine

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26188398
Aikamoinen "härva"- FXR järjestelmä, kaikki kolesterolia normalisoiva järjestelmä ( lääkkeet etc) ja verenpainelääkket ja käsitys normaalista- Sekin on systeemi, jossa on monia normaliteetteja, joilla on interaktio ja interaktioilla, niiten   summalla on  tai pitäisi olla normaliteetti,  joka tarkoittaa että sitä voi hyvin ja jaksaa eikävoi pahoin ja ole rättinä sängynpohjalla. Joskus kaikkien hyvien tarkoitusten summa on se, että "hyvin hoidettu"  on  itseasiassa tehohoidon tarpeessa, missä ensiksi  on kiiruulla hahmotettava kaikkien hyvin hoitoterapioitten  pilleristö resepteinä  käsin ja sitten käytännön toteutuksesta ja anamneesista  ja laboratoriovastauksista käsin.

Itse pyrin  siihen että  pillerimäärä on minimi. ja siihen pääsen vain mittamalla joka päivä verenpaineen, myös painon , pitämällä  dieettiperiaatteet johdonmukaisesti verenpaineelle edullisena ja samalla verensokerille ja painolle edullisena. Jos päiväkään jää väliin, voi joutua  hienosäätämään monta päivää jatkossa  sekä dieettiä että  tablettia.
 Minulle myvä apu on pitää se MAP yläraja. 103 on hyvä yläraja.  Ei pääse leiskahtamaan sitä  psyykkeä stressavaa  verenpainetta.  Tai jos se on leiskahtanut ja MAP on korkea,  koetan  katsoa etten lähde mihinkään ylirasitukseen ennekuin MAP  normalisoituu.   Jos MAP karkaa korkeaksi,  komplisoituu tilanne ,  tulee  sydänrasitusta ja  stenokardiaakin.

Mutta sitten on  Skylla ja Kharybdis:
  jokin  lääkkeitten kumuloitumisen vaikutus reseptoritasoissa, jotka tietysti ovat individuelleja ja koska lääkkeet ovat moderneja ei tietämys ole kovin  suurta sivuvaikutuksista. tai moneine reseptoritasoon vaikuttavien lääkekiten yhteisvaiktuuksista tai  aivan muista reseptorijärjestetelmistä,  jotka myös vaikuttuvat  reseptoritason lääkkeestä  (sartaani).  Pohdin nyt FXR järjestelmän ja sarttaanivaikutuksen  interaktiota.
lääkkeen sivuvaikutus RAAS::n  reseptoritasoon vaikuttavissa on sekin, että   munuainen voi vaikuttua ja  tarpeellinekin   fysiloginen vaste nesteen käyttöön , rasitukseen  tai tai ylipäätänsä vain pystyssäkin olemiseen hidastuu ja suonisto  menettää fysiologisen tonuksensa . Se ei ole toivottavaa.  Jokin interaktio on esim  keuhkojenkin puolelle.

Sartaanin  aiheutamaa tuonitonukseen palautumista ei voi mitenkään nopeuttaa. Liian vahvan verenpaineenlaskun aiheuttaneen  lääkkeen poisjättäminen  heti ainakin ajaksi voi vähitellen vapauttaa verisuoniston ja tonuksen. reseptoritasot ja  responssysteemit.
Tällainen reseptoritason kumuloituminen tulee ainakin sartaanista. Itse olen  vaihtanut  diureettiin sellaisessa vaiheessa, seuraan myös painoa   ja nesteen kertymistä. Jos tapahtuu että kuitenkin verenpaine karkaa taas korkeaksi, voi ottaa murunkin sartaania ja se  auttaa jo pienestä määrästä normalisoimaan verenpainepiikin.
 Mahtaa olla  hyvä molekyyli. Ei mikään massalääke.

  Mutta pienen  ajan päästa  jätän taas  senkin pois ja tarpeen mukaan käytän diureettia. niin voi mennä kuukausiakin.  Kuitenkin on niin että jo vuodenaikavaihtelu, pakkanen ja erittäin kuuma omaavat  aina jonkinlaisen taitteen ja se taitevaihe vaikutaa  niihin lääkkeisiin joita minä henkilökohtaissesti käytän: kilpirauhaslääke ja  verenpainelääke. Luonnollistahan se on kilpirauhasen suhteen muta  verenpainelääkkeen suhteen varmasti merkitse että kesällä ilmenee kehon hikoilu ja haiihtuminen ja nämä taas  sulkeutuvat talvipakkasessa.  Jokaisess vaihteessa oln joutunut  hienosäätämään  verenpainelääkettä. Yksinkertaisesti en voi ksittää että miljoonat potilaat ottavat valitamatta samat lääkkeet kesät talvet mittamatta itse painetta.  En käsitä. Veerenpaineeseen kuuluu mielestäni ilman muuta  vuodenaikatietous  muutoksista ja vernpainen omamitaus ja  alternatiivitablettimäärän kaavoitus lääkärin opastuksella  Sellainen on  vielä pilottityövaiheessa. Diabeteksen suhteen on päästy jo hoitamaan tautia, muta pilottityötä on saada estettyä että verensokerin myrskyinen vaihe ei  murru diabeetiseksi taudiksi.  ämän voi estää kun  ihmiset alkavat itse  otta verensokerieta ja tehdä loogista  havaintoa omsita  syömisistään ja niitten yhteydestä verensokeriin. Ja siten  kun annetaan  vakausalueen tavoitteet ohjataan ihmisiä säilyttämään se vakaus- osaahan miltei kaikki ajaa autoa ja pysyä kaistalla. Jos tietää mitä tarkoitaa että autaossa ei ole vakaajaa,käsittää  minkälaista ruoriajoa  ajo on.


 Tietysti  suolan käyttöni on aivan minimissään ja  verensokerin pidän normaalina. Sekin karkaa vakaudesta jos en pidä sokeria  niukkana.
 Olen huomannut että  seklä verenpaineen että verensokerin  vakaudessa on jotain samaa, verensokerin vakaus ja verenpaineen vakaus ovat kuin järvenpijnta ilmiö- niitten   "systeeminen energiatila" on kuin lepotilassa, kun  niissä on vakaus. eikä tarvitse  mitenkään ajatella niitä - ja niillä on se kantovoimansa-  -  tietyissä  rajoissa.

Kyllä pitää tehdä niitä  tarkistuksia  ilman että on oireita ja että vain  oireitten takia tarkistaisi. Tyyppiä: "Minulla  on korkea verenpaine. menen  kahden kuukauden päästä mittauttamaan sen  terveyskeskuksessa, kun tuntuu että se on korkea "

Nämä taudit  ovat petollisia sikäli, että  oireettomuus voi olla paha merkki neuropatiasta, joten   sen oireettomuuden taudin välttää vain kun tarkastaa arvot säännöllisesti.
Verenpainevakioksi ainakin iteslleni katson sellaista  verenpainetta, jossa  systolinen on korkeintaan 130, mielellään 120-130 välillä, ja diastole vähän alle 80. ja pulssi  66 -78   tienoossa  - Kellosta katson 10 sekunttia ja  sinä  lyöntejä 11- 13  on  hyvä, rauhallinen pulssi

Pulssia katson senkin takia, koska on tuo kilpirauhaslääke , eikä pulssi saa alkaa tippua ainakaan alle 50  eikä lämpö laskea ainakaan  alle 36 , eikä myöskään peruspulssi levossa nousta  yli 80 eikä lämpö yli 37- näin nyrkkisääntönä.   Minulla on  ne lisätekijät tuo pieni EKG juttu, se qt ja pieni  ( ihmisillä aika yleinen, 3%-  kardiologin mukaan) läppävika ul:ssa, joten  olen aika tarkka,, että nämä  itse mitattavat  tavalliset arvot on okei.

Ja  verensokerin sain vakaaksi kun tasapainotin gluteenittoman dieetin kuidulla,, karkeammilla  jauhoilla, vähensi raffinoituja sokereja ja hiilihydraattien kokonaismäärää. Ylipäätänsä  olen vähentänyt makeita.

Siis pillerimääräni on  oikeastaan vain kilpirauhaslääke ja  minimaalinen verenpaineta säätelevä pilleri  Joko diureetti tai muru sartaania.
 Joskus otan   neljäsosamurun aspiriinia, korkeintaan kerran kahdessa viikossa,  se jo on  minulle verta ohentava.  Varsinkin matkoilla ja datan vieressä istuessa  tällaisesta 125 mg ASA.sta  voi olla hyötynsä.  Mutta  vähäkin enempi minulla jo  toisi  tirskahdusta verta nenästä niistäessä.

 ( Kalanmaksaöljy 1 tlk,
 Nyt juuri rautakuuri, koska Ferritiinilaskee joskus - jo monen vuosikymmenen ajamn sama juttu)
C-vitamiiniporetabletti,
 B12 pistos  kerran 2 kk-  verenmuodostuksen  pitämiseksi normaalina. imeytymishäriö myöhään vasta 35 v. iåässä  havaitun keliakian tähden- silloin verenkuva alkoi olla  niukanlainen)
Tänä vuonna  tulee sitten 35 vuotta täyteen  keliakiadieetin pitoa.

(Suvussani keliakian, sydän- ja  maksatautien, kilpirauhastautien  ja diabeteksen lisäksi  luuydintautia (MDS, L. ja B12 puutetta-  tavallisia kansantauteja muuten suomalaisilla-saa pohtia onko  noiden suomalaistautiilmenemien taustasyynä yksin vain  gluteeni vai muitakin  tekijöitä).

Otsikossa mainitsen FXR ja verenpaine-
Tämä johtuu siitä että  olen pohtimassa edelleen kolesteri- ja sappiaineenvaihdunnan osuutta verenpaineessa.
Tämä on aika itsekeskeinen kirjoitus:  mutta minun verenpaineeni on jotain sellaista sorttia, josa  asia on maksan toimintaan  liittynyttä.  Voin sanoa että en käytä alkoholia- en ole koskaan sietänyt sitä- ehkä se on se että meidän suvussa maksa ei todellakaan ole luotu  orgaanisia liuottimia varten. .








söndag 14 februari 2016

Statiiniresistenssin ja intoleranssin taustaa

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24996502

Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2014 Oct;24(10):1057-66. doi: 10.1016/j.numecd.2014.05.009. Epub 2014 Jun 6.
Resistance and intolerance to statins.
Abstract

BACKGROUND AND AIMS: Many patients treated with statins are considered statin-resistant because they fail to achieve adequate reduction of low density lipoprotein cholesterol (LDL-C) levels. Some patients are statin-intolerant because they are unable to tolerate statin therapy at all or to tolerate a full therapeutic statin dose because of adverse effects, particularly myopathy and increased activity of liver enzymes.

RESULTS: The resistance to statins has been associated with polymorphisms in the 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase (HMG-CoA-R), P-glycoprotein (Pg-P/ABCB1), breast cancer resistance protein (BCRP/ABCG2), multidrug resistance-associated proteins (MRP1/ABCC1 and MRP2/ABCC2), organic anion transporting polypeptides (OATP), RHOA, Nieman-Pick C1-like1 protein (NPC1L1), farnesoid X receptor (FXR), cholesterol 7alpha-hydroxylase (CYP7A1), Apolipoprotein E (ApoE), proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9), low density lipoprotein receptor (LDLR), lipoprotein (a) (LPA), cholesteryl ester transfer protein (CETP), and tumor necrosis factor α (TNF-α) genes.

 However, currently, there is still not enough evidence to advocate pharmacogenetic testing before initiating statin therapy. Patients with inflammatory states and HIV infection also have diminished LDL-C lowering as a response to statin treatment. Pseudo-resistance due to nonadherence or non-persistence in real-life circumstances is probably the main cause of insufficient LDL-C response to statin treatment.

CONCLUSIONS: If a patient is really statin-resistant or statin-intolerant, several other treatment possibilities are nowadays available: ezetimibe alone or in combination with bile acid sequestrants, and possibly in the near future mipomersen, lomitapide, or monoclonal antibodies against PCSK9.

Copyright © 2014 Elsevier B.V. All rights reserved.

KEYWORDS: Ezetimibe; Intolerance; LDL-cholesterol; PCSK9; Resistance; Statins

FXR ja atorvastatiini

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25278499

Atorvastatin induces bile acid-synthetic enzyme Cyp7a1 by suppressing FXR signaling in both liver and intestine in mice.

Abstract

Statins are effective cholesterol-lowering drugs to treat CVDs. Bile acids (BAs), the end products of cholesterol metabolism in the liver, are important nutrient and energy regulators. The present study aims to investigate how statins affect BA homeostasis in the enterohepatic circulation.

Male C57BL/6 mice were treated with atorvastatin (100 mg/kg/day po) for 1 week, followed by BA profiling by ultra-performance LC-MS/MS.

Atorvastatin decreased BA pool size, mainly due to less BA in the intestine. Surprisingly, atorvastatin did not alter total BAs in the serum or liver.

 Atorvastatin increased the ratio of 12α-OH/non12α-OH BAs.
 Atorvastatin increased the mRNAs of the BA-synthetic enzymes  
cholesterol 7α-hydroxylase (Cyp7a1) (over 10-fold) and 
 cytochrome P450 27a1, (Cyp27a1; Sterol 27-hydroxylase)
 the BA uptake transporters:
 Na⁺/taurocholate cotransporting polypeptide (Ntcp)
and organic anion transporting polypeptide 1b2, (Oatp 1)
and the efflux transporter multidrug resistance-associated protein 2 (Abcc2) ) in the liver.

Noticeably, atorvastatin suppressed the expression of BA nuclear receptor farnesoid X receptor (FXR) target genes,
 namely small heterodimer partner (liver) (Shp, Short heterodimer partner)
 and fibroblast growth factor 15 (ileum). (Fgf15)

 Furthermore, atorvastatin increased
the mRNAs of the organic cation uptake transporter 1
 and cholesterol efflux transporters Abcg5, ( ATP-binding cassette subfamily G member 5)
 and Abcg8 in the liver ( ATP-binding cassette subfamily G member 8).

The increased expression of BA-synthetic enzymes and BA transporters appear to be a compensatory response to maintain BA homeostasis after atorvastatin treatment.
 The Cyp7a1 induction by atorvastatin appears to be due to suppressed FXR signaling in both the liver and intestine.

Copyright © 2014 by the American Society for Biochemistry and Molecular Biology, Inc.

KEYWORDS:

cholesterol 7α-hydroxylase; farnesoid X receptor signaling; ultra-performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry

FXR ja pravastatiini

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24463082
Pravastatiini on vesiliukoinen, päinvastoin kuin muut statiinit.

BACKGROUND: 

  Statins are suggested to preserve gallbladder function by suppressing pro-inflammatory cytokines and preventing cholesterol accumulation in gallbladder epithelial cells. They also affect cross-talk among the nuclear hormone receptors that regulate cholesterol-bile acid metabolism in the nuclei of hepatocytes. However, there is controversy over whether or how statins change the expression of peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR)alpha, PPARgamma, liver X receptor alpha (LXRalpha), farnesoid X receptor (FXR), ABCG5, ABCG8, and 7alpha-hydroxylase (CYP7A1) which are directly involved in the cholesterol saturation index in bile.

METHODS: Human Hep3B cells were cultured on dishes. MTT assays were performed to determine the appropriate concentrations of reagents to be used. The protein expression of PPARalpha and PPARgamma was measured by Western blotting analysis, and the mRNA expression of LXRalpha, FXR, ABCG5, ABCG8 and CYP7A1 was estimated by RT-PCR.

RESULTS: In cultured Hep3B cells, pravastatin activated PPARalpha and PPARgamma protein expression, induced stronger expression of PPARgamma than that of PPARalpha, increased LXRalpha mRNA expression, activated ABCG5 and ABCG8 mRNA expression mediated by FXR as well as LXRalpha, enhanced FXR mRNA expression, and increased CYP7A1 mRNA expression mediated by the PPARgamma and LXRalpha pathways, together or independently.

CONCLUSION: Our data suggested that pravastatin prevents cholesterol gallstone diseases via the increase of FXR, LXRalpha and CYP7A1 in human hepatocytes.

PMID:
24463082
[PubMed - indexed for MEDLINE]
Free full text.
Toinen lähde:  

J Gastroenterol Hepatol. 2011 Oct;26(10):1544-51. doi: 10.1111/j.1440-1746.2011.06748.x.
  • Pravastatin modulates liver bile acid and cholesterol homeostasis in rats with chronic cholestasis. Kolouchova G1, Brcakova E,  et al.

BACKGROUND AND AIM: The administration of pravastatin to patients with cholestatic liver disease has suggested the potential of the drug with regard to reducing raised plasma cholesterol and bile acid levels. Information about the mechanisms associated with this effect is lacking. Thus, the aim of the present study is to evaluate pravastatin effects on the liver bile acid and cholesterol homeostasis in healthy and cholestatic rats.

METHODS: Control sham-operated and reversibly bile duct-obstructed (BDO) rats were treated with pravastatin (1 or 5 mg/kg) or the vehicle alone for 7 days after surgery.

RESULTS: Lower doses of pravastatin reduced bile acid plasma concentrations in cholestatic animals. The effect was associated with reduced liver mRNA expression of Cyp7a1, Cyp8b1, Mrp2, Ugt1a1 and the increased expression of Bsep (Abcb11) 

 In addition, BDO-induced increase in the liver content of cholesterol was normalized by pravastatin. The change was accompanied by the reduced liver expression of Hmg-CoA reductase, LDL receptor, and Acat2, and induced the expression of Abca1 and Mdr2. These changes corresponded with the upregulation of nuclear receptors LXRα and PPARα, and the downregulation of FXR, CAR, SREBP-2 (sterol regulatory element.binding protein ) and HNF1α (Hepatic Nuclear Factor).

 High doses of pravastatin lacked any positive effects on bile acids and cholesterol homeostasis, and blocked bile formation through the reduction of the biliary excretion of bile acids.

CONCLUSIONS: Pravastatin rendered a positive reduction in BDO-induced increases in plasma bile acid concentrations and cholesterol liver content, mainly through the transcriptionally-mediated downregulation of genes involved in the synthesis of these compounds in the liver.

© 2011 Journal of Gastroenterology and Hepatology Foundation and Blackwell Publishing Asia Pty Ltd.

Comment in

FXR ja statiini

http://circ.ahajournals.org/content/130/Suppl_2/A15690.abstract

Statins as Potential Farnesoid X Receptor Modulators in Atrial Cardiomyocytes: A Gender, Age and miR328 Controlled Response

Abstract

... Farnesoid X receptor (FXR) plays an important role in lipid and glucose metabolism and statins are known negative regulators of FXR expression. The role of FXR in atrial fibrillation (AF) has not been defined. MicroRNA-328 (miR-328) a small non-coding RNA contributes to adverse electrical remodeling in AF a common complication after coronary artery bypass grafting (CABG). The present study aimed to examine the levels of FXR mRNA and miR328 in 30 consecutive patients undergoing CABG.
Post reperfusion, mean (S.E.) FXR mRNA levels increased
adjusted the results for the combined confounding effect of age, gender and statin therapy.
...FXR mRNA post-pre CABG in patients under statin therapy were -2.6 units lower (95% C.I.-4.43,-0.80) than in patients not taking statins (p=0.007).
 Each additional year of age results in FXR mRNA being 0.27 units higher (95% C.I. 0.04, 0.48) (p=0.018). Female patient FXR mRNA was 2.10 units higher (95% C.I. 0.12, 4,09) than their male counterparts
... These results suggest that FXR regulation during CABG is dependent on statin therapy, is gender specific and increases with age. Also the inverse relation of FXR mRNA with miR-328 suggests a possible interplay between metabolic and electrical substrate alterations for the atrial myocardium during CABG.

fredag 12 februari 2016

FXR Gene

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/9971
Official Symbol
NR1H4provided by HGNC
Official Full Name
nuclear receptor subfamily 1 group H member 4provided by HGNC
Primary source
HGNC:HGNC:7967
See related
Ensembl:ENSG00000012504; HPRD:04827; MIM:603826; Vega:OTTHUMG00000170359
Gene type
protein coding
RefSeq status
REVIEWED
Organism
Homo sapiens
Lineage
Eukaryota; Metazoa; Chordata; Craniata; Vertebrata; Euteleostomi; Mammalia; Eutheria; Euarchontoglires; Primates; Haplorrhini; Catarrhini; Hominidae; Homo
Also known as
BAR; FXR; HRR1; HRR-1; RIP14
Summary
This gene encodes a ligand-activated transcription factor that shares structural features in common with nuclear hormone receptor family members. This protein functions as a receptor for bile acids, and when bound to bile acids, binds to DNA and regulates the expression of genes involved in bile acid synthesis and transport. Alternatively spliced transcript variants encoding different isoforms have been described. [provided by RefSeq, Feb 2016]
Orthologs Hiiri

GeneRIFs: Gene References Into FunctionsWhat's a GeneRIF?


Väitöskirja sappiaineenvaihduntaan vaikuttavista tekijöistä

https://gupea.ub.gu.se/handle/2077/40886
Kävin kuuntelemassa tämän väitöstilaisuuden 12.2. 2016 Sahlgrenskan Akatemiassa.
Väitöstyöntekijä on  Sama Islam Sayin. (SI. Sayin)  Vastaväittäjänä toimi  Itävallasta Wienin Yliopistosta Michael Trauner.
Väitöskirja perustuu  kahteen osatyöhön. 
I  Ensimmäinen  on julkaistu vuonna 2013 otsikolla Gut microbiota regulates bile acid metabolism by reducing the levels of tauro-beta-muricholic acid, a naturally occuring FXR antagonist. 
Tässä työryhmässä huomaan myös suomalaisia  olleen mukana kuten S. Jäntti, T. Hyötyläinen. 
II Toinenn työ: Differential FXR-mediated regulation by the gut microbiota in the liver and the intestine.
 
Suomennosta ruotsalaisesta ja englantilaisesta  abstraktista  

 Tausta: 
Suolistoflora, suolistossamme elävä mikrobien moninainen kokoomus on ympäristötekijä, jolla on syvällistä suoraa  vaikutusta  isäntäkehon ( siis meidän ihmisten) niin terveyteen kuin  tautiin. 

Sappihapot ovat  sisäsyntyisiä, endogeenisiä, kolesteroli-johdannaisia, joita suoliston  mikrobiflora voi  muokata,  ja  ne toimivat signaloivina molekyyleinä ihmisen aineenvaihdunta-prosessien säätelyssä. 
Työn tarkoitus:  
Tässä väitöskirjatyössä tutkitaan suolistokasvuston (suolistofloran) osuutta sappihappojen aineenvaihduntaan ja signalointiin käyttämällä apuna suolistobakteerittomia hiiriä, joita vertailtiin normaaliravinnolla kasvatettuihin  hiiriin, joilla oli suolistofloraa. 

Tulos: 
Havaittiin suolistofloran säätelevän sappihappojen aineen-vaihduntaa usealla tasolla, myös  yksittäisten sappihappolajien osuuksilla  ja sappihappojen homeostaasiin osallistuvien geenien ilmentämisellä.
 Havaittiin, että  erityisesti  suolistomikrobit alensivat  hiiren primäärin sappihapon  tauro-beta-murikoolihapon (T-betaMCA)  pitoisuuksia.  Edelleen tunnistettiin, että tämä  sappihappo toimii  FXR-tumareseptorin estäjänä, siis vastavaikuttajana eli antagonistina. 
  •  FXR on lyhennys sanoista " Farnesoidi X-reseptori," joka on eräs tumareseptori ( nuclear receptor, NR).   
Farnesoidi-x- reseptori ( FXR) välittää negatiivista  takaisinsyöttöä (negative feed back)   sappihappohomeostaasin  säätelyssä;,  FXR  osallistuu useiden   fysiologisten prosessien säätelyyn. 

Tässä työssä  tutkijat tunnistivat  sappihappoaineenvaihdunnan säätelyn taustalla olevan  molekyylitason mekanismin, kuten   T-betaMCA-sappihapon välittämän  FXR -aktiivisuuden  eston eli inhibition.

 Mutta koska ihmisiltä puuttuu vastaava sappihappo  T-betaMCA, niin tällä  väitöstyöllä on eräs tärkeä osa  selitettämässä   hiiritutkimusten ja kliinisten tutkimusten välisiä eroja, kun  suunnataan terapiaa  FXR- reseptorin toiminnan muuntamiseen  hoidettaessa  gastrointestinaalisia tauteja. 

 Jotta  saataisiin  parempaa ymmärtämystä suolistomikrobien  vaikutuksesta FXR- signalointiin, kehitettiin (germ free)  hiiriä, joilta puuttui funktionaalinen FXR ja kartoitettiin FXR:n kautta tapahtuva geenisäätö.
Tutkittiin  FXR:stä  riippuvaisen geeni-ilmenemän säätö suolistosta ja maksasta.  Tutkittiin  tärkeimmät elimet tässä FXR- välitteisessä sappihappoaineenvaihdunnan säätelyssä. Reseptoria FXR ilmenee maksassa hyvin runsaasti. 
 Havaitsimme, että suolistoflora voi säädellä FXR:n  kohdegeenien ilmenemää suoralla FXR-sitoutumisella promottoreihin. 
Mutta maksassa tapahtuu todennäköisesti  proteiini-proteiini- interaktioita   FXR:n ja muiden  koregulaattorien kesken 

Jöhtopäätöksenä: Tämä tutkimus vahvistaa suolistomikrobit avainasemassa olevaksi vaikuttajaksi sappihappojen aineenvaihdunnassa ja FXR- signaloinnissa, jota tapahtuu  suolessa ja maksassa. 
Näistä löydöistä päätellen mikrobit ovat varteenotettava  tekijä,   kun  hoidetaan gastrointestinaalisia tauteja suuntaamalla  sappihappovälitteiseen FXR-signaloinnin  estämiseen.
 


The collection of microbes in our gastrointestinal tract, the gut microbiota, is an environmental factor that has profound impact on host health and disease. Bile acids are endogenous cholesterol-derived molecules that can be modified by the gut microbiota and function as signaling molecules in regulation of host metabolic processes. This thesis investigates the role of the gut microbiota on bile acid metabolism and signaling by comparing mice that lack microbiota with their conventionally-raised counterparts. We found that the gut microbiota regulates bile acid metabolism at several levels, including proportionalities of individual bile acid species and expression of genes involved in bile acid homeostasis. Specifically, the gut microbiota decreased levels of mouse primary bile acid tauro-beta-muricholic acid (T-βMCA), which we identified as an antagonist of the nuclear receptor farnesoid-x-receptor (FXR). FXR mediates negative feedback regulation of bile acid homeostasis, as well as regulation of several physiological processes.
 Hence, we identified the molecular mechanism behind microbial regulation of bile acid homeostasis as T-βMCA mediated inhibition of FXR activity. Since humans lack T-βMCA, this thesis plays an important role in explaining the existing discrepancies between mouse and human studies targeting FXR for treating gastrointestinal diseases. Furthermore, in order to better understand the effect of the microbiota on FXR signaling, we re-derived mice that lacked functional FXR as germ-free and mapped microbial regulation of genes through FXR. We found that the microbiota can regulate expression of FXR target genes through direct FXR binding to promoters in the intestine, while protein-protein interactions between FXR and other co-regulators are likely regulated in the liver.
 In conclusion, this study establishes the microbiota as a key player in bile acid metabolism and FXR signaling in the liver and the intestine. The findings from this thesis implicate the microbiota as an important factor that needs to be taken into consideration in treating gastrointestinal diseases by targeting bile-acid mediated FXR signaling.
ISBN: 978-91-628-9703-1 (PDF)
978-91-628-9702-4 (Print)