Väitöskirja sappiaineenvaihduntaan vaikuttavista tekijöistä

https://gupea.ub.gu.se/handle/2077/40886
Kävin kuuntelemassa tämän väitöstilaisuuden 12.2. 2016 Sahlgrenskan Akatemiassa.
Väitöstyöntekijä on  Sama Islam Sayin. (SI. Sayin)  Vastaväittäjänä toimi  Itävallasta Wienin Yliopistosta Michael Trauner.
Väitöskirja perustuu  kahteen osatyöhön. 
I  Ensimmäinen  on julkaistu vuonna 2013 otsikolla Gut microbiota regulates bile acid metabolism by reducing the levels of tauro-beta-muricholic acid, a naturally occuring FXR antagonist. 
Tässä työryhmässä huomaan myös suomalaisia  olleen mukana kuten S. Jäntti, T. Hyötyläinen. 
II Toinenn työ: Differential FXR-mediated regulation by the gut microbiota in the liver and the intestine.
 
Suomennosta ruotsalaisesta ja englantilaisesta  abstraktista  

 Tausta: 
Suolistoflora, suolistossamme elävä mikrobien moninainen kokoomus on ympäristötekijä, jolla on syvällistä suoraa  vaikutusta  isäntäkehon ( siis meidän ihmisten) niin terveyteen kuin  tautiin. 

Sappihapot ovat  sisäsyntyisiä, endogeenisiä, kolesteroli-johdannaisia, joita suoliston  mikrobiflora voi  muokata,  ja  ne toimivat signaloivina molekyyleinä ihmisen aineenvaihdunta-prosessien säätelyssä. 

Työn tarkoitus:  
Tässä väitöskirjatyössä tutkitaan suolistokasvuston (suolistofloran) osuutta sappihappojen aineenvaihduntaan ja signalointiin käyttämällä apuna suolistobakteerittomia hiiriä, joita vertailtiin normaaliravinnolla kasvatettuihin  hiiriin, joilla oli suolistofloraa. 

Tulos: 

Havaittiin suolistofloran säätelevän sappihappojen aineen-vaihduntaa usealla tasolla, myös  yksittäisten sappihappolajien osuuksilla  ja sappihappojen homeostaasiin osallistuvien geenien ilmentämisellä.

 Havaittiin, että  erityisesti  suolistomikrobit alensivat  hiiren primäärin sappihapon  tauro-beta-murikoolihapon (T-betaMCA)  pitoisuuksia.  Edelleen tunnistettiin, että tämä  sappihappo toimii  FXR-tumareseptorin estäjänä, siis vastavaikuttajana eli antagonistina. 

•  FXR on lyhennys sanoista " Farnesoidi X-reseptori," joka on eräs tumareseptori ( nuclear receptor, NR).   

Farnesoidi-x- reseptori ( FXR) välittää negatiivista  takaisinsyöttöä (negative feed back)   sappihappohomeostaasin  säätelyssä;,  FXR  osallistuu useiden   fysiologisten prosessien säätelyyn. 

Tässä työssä  tutkijat tunnistivat  sappihappoaineenvaihdunnan säätelyn taustalla olevan  molekyylitason mekanismin, kuten   T-betaMCA-sappihapon välittämän  FXR -aktiivisuuden  eston eli inhibition.

 Mutta koska ihmisiltä puuttuu vastaava sappihappo  T-betaMCA, niin tällä  väitöstyöllä on eräs tärkeä osa  selitettämässä   hiiritutkimusten ja kliinisten tutkimusten välisiä eroja, kun  suunnataan terapiaa  FXR- reseptorin toiminnan muuntamiseen  hoidettaessa  gastrointestinaalisia tauteja. 

 Jotta  saataisiin  parempaa ymmärtämystä suolistomikrobien  vaikutuksesta FXR- signalointiin, kehitettiin (germ free)  hiiriä, joilta puuttui funktionaalinen FXR ja kartoitettiin FXR:n kautta tapahtuva geenisäätö.

Tutkittiin  FXR:stä  riippuvaisen geeni-ilmenemän säätö suolistosta ja maksasta.  Tutkittiin  tärkeimmät elimet tässä FXR- välitteisessä sappihappoaineenvaihdunnan säätelyssä. Reseptoria FXR ilmenee maksassa hyvin runsaasti. 

 Havaitsimme, että suolistoflora voi säädellä FXR:n  kohdegeenien ilmenemää suoralla FXR-sitoutumisella promottoreihin. 

Mutta maksassa tapahtuu todennäköisesti  proteiini-proteiini- interaktioita   FXR:n ja muiden  koregulaattorien kesken 

Jöhtopäätöksenä: Tämä tutkimus vahvistaa suolistomikrobit avainasemassa olevaksi vaikuttajaksi sappihappojen aineenvaihdunnassa ja FXR- signaloinnissa, jota tapahtuu  suolessa ja maksassa. 

Näistä löydöistä päätellen mikrobit ovat varteenotettava  tekijä,   kun  hoidetaan gastrointestinaalisia tauteja suuntaamalla  sappihappovälitteiseen FXR-signaloinnin  estämiseen.

 

The collection of microbes in our gastrointestinal tract, the gut microbiota, is an environmental factor that has profound impact on host health and disease. Bile acids are endogenous cholesterol-derived molecules that can be modified by the gut microbiota and function as signaling molecules in regulation of host metabolic processes. This thesis investigates the role of the gut microbiota on bile acid metabolism and signaling by comparing mice that lack microbiota with their conventionally-raised counterparts. We found that the gut microbiota regulates bile acid metabolism at several levels, including proportionalities of individual bile acid species and expression of genes involved in bile acid homeostasis. Specifically, the gut microbiota decreased levels of mouse primary bile acid tauro-beta-muricholic acid (T-βMCA), which we identified as an antagonist of the nuclear receptor farnesoid-x-receptor (FXR). FXR mediates negative feedback regulation of bile acid homeostasis, as well as regulation of several physiological processes.  Hence, we identified the molecular mechanism behind microbial regulation of bile acid homeostasis as T-βMCA mediated inhibition of FXR activity. Since humans lack T-βMCA, this thesis plays an important role in explaining the existing discrepancies between mouse and human studies targeting FXR for treating gastrointestinal diseases. Furthermore, in order to better understand the effect of the microbiota on FXR signaling, we re-derived mice that lacked functional FXR as germ-free and mapped microbial regulation of genes through FXR. We found that the microbiota can regulate expression of FXR target genes through direct FXR binding to promoters in the intestine, while protein-protein interactions between FXR and other co-regulators are likely regulated in the liver.  In conclusion, this study establishes the microbiota as a key player in bile acid metabolism and FXR signaling in the liver and the intestine. The findings from this thesis implicate the microbiota as an important factor that needs to be taken into consideration in treating gastrointestinal diseases by targeting bile-acid mediated FXR signaling.

ISBN:

978-91-628-9703-1 (PDF) 978-91-628-9702-4 (Print)