torsdag 18 februari 2016

Voiko maksasyövän kehittymistä estää?

(Tässä maintisen vain miksi sappiaineenvaihduntakin minua kiinnostaa. Äitini kuoli  alle 63 vuotiaana nopeasti ilmeentyneesenamksasyöpään. Tiesin että hänellä oli jo minunlapsuudestani cholpatia.  ja sappikivikohtauksia ja sen  ajan tapaan "kiviä ajettiin pois" öljykuureilla.  Röntgenologisesti muistan että hän olisi sanonut että sappirakko oli täyttymätön kuvauksessa. Mutta hänen sappisakkoaan ei poistettu. hänelle kehitty  onglemia kuten  painonkertymä,, vatsanpintakipuja tajoittain. Öisäksi hänen äitinsä kuolinsyy oli puhjennut sappirakko.  Alkoholiongelmaa heillä tosiaankan ei ollut. cholepatian takana.  Tässä en toista  sitä  keliakia historiaa  äidinsiskolla tai minulla- ja siihen liittyvää  oireistoa joka tuo maksankin osuuden mieleen.  Serkulla hoidettiin jotain autoimmuunia maksatautia ihan Helsingissä asti. Siis  maksa tulee silloin tällöin ajatelluksi ja siksi  otan pihteihin blogissa  otsikot tauriini ja kolesteroli- tämä  asia on monessa kohdassa toistettua mutta pitkien sitaattiartikkelilistojen muistiinpanon  jälkeen on hyvä maintia tausta motiivina)  


Hepatology. 2015 Jan;61(1):161-70. doi: 10.1002/hep.27274. Epub 2014 Oct 30. 
Prevention of spontaneous hepatocarcinogenesis in farnesoid X receptor-null mice by intestinal-specific farnesoid X receptor reactivation.

Tiivistelmä: Abstract

Avainasemassa oleva farnesoidi-X- reseptori on säätämässä  sappihappojen homeostaasia, sillä se kontrolloi niitten synteesiä, sisäänvirtausta, ulosvirtausta ja detoksikaatiota suoli/maksa-akselilla. Tässä  sappihappohomeostaasissa on säätelyn poistuminen on assioioitavissa maksasolusyöpään ja spontaaniin maksasyövän kehittymiseen- tämä on todettu  FXR-poistogeenisellä hiirellä . Tällainen uhkaava maksan pahanlaatuinen kasvi on assosioitunut sekä  FXR-geenideleetioon että FXR-transkriptioaktiivisuuden  inaktivoitumisen jälkeisiin sappihappovälitteisiin aineenvaihdunnallisiin poikkeavuuksiin

Tässä tutkimuksessa hypoteesina oli, että suolistoselektiivinen FXR:n uudelleen aktivoiminen saattaisi riittää palauttamaan  FGF15/Cyp a1- enterohepaattisen akselin ja mahdollisesti antamaan suojaa  hepatosellulaarista syöpää vastaan. 

Tätä selvittelyä varten kehitettiin FXR 0-hiiri,ja kontrollihiiri, joka uudestaan  ilmensi konstitutiivisesti aktiivista FXR (reseptoria)   enterosyyteissään  ( FXR (-/-) iVP16FXR) ja vastaavia kontrollihiiriä FXR(-/-)iVP16).

FXR-nolla-hiirillä suolistoselektiivinen FXR-reaktivaatio normalisoi sappihappojen enterohepaattisen kierron ja samalla säätyi ylös suoliston FXR-transkriptomi ja sappihappojen hepaattisen synteesin vähentäminen. Hiirten ollessa 16 kk suolisto FXR:n reaktivaatio suojasi näitä FXR-nolla-hiiriä spontaanin maksasyövän kehkeytymiseltä, joka muuten tapahtui  FXR-nolla-hiirillä. 

Suolisto_FXR- aktivaatio vaikutti maksasuojaa palautamalla maksan homeostaassia, rajoitamalla solujen  proliferaatiota ( alentuneen   Cykliini D1- ilmenemisen kautta) vähentämällä maksan tulehdusta ja fibroosia ( sekä  Stat 3 aktivaatiota että  kollageenisaostumista   vähentämällä).


Selektiivinen suolisto-FXR-modulaattori voisi  edustaa  mahdollista terapeuttista interventiota ( puuttumista asiaan)  tämän tuhoavan pahanlaatuisen maksataudin estämisessä , vaikka henkilöllä olisi somaattinen FXR-mutaatio


  • Farnesoid X receptor (FXR) is the master regulator of bile acid (BA) homeostasis because it controls BA synthesis, influx, efflux, and detoxification in the gut/liver axis. Deregulation of BA homeostasis has been linked to hepatocellular carcinoma (HCC), and spontaneous hepatocarcinogenesis has been observed in FXR-null mice. This dreaded liver neoplasm has been associated with both FXR gene deletion and BA-mediated metabolic abnormalities after inactivation of FXR transcriptional activity. In the present study, we addressed the hypothesis that intestinal selective FXR reactivation would be sufficient to restore the fibroblast growth factor 15 (FGF15)/cholesterol-7alpha-hydroxylase (Cyp7a1) enterohepatic axis and eventually provide protection against HCC.  
  •  To this end, we generated FXR-null mice with re-expression of constitutively active FXR in enterocytes (FXR(-/-)iVP16FXR) and corresponding control mice (FXR(-/-)iVP16).  In FXR-null mice, intestinal selective FXR reactivation normalized BA enterohepatic circulation along with up-regulation of intestinal FXR transcriptome and reduction of hepatic BA synthesis.  At 16 months of age, intestinal FXR reactivation protected FXR-null mice from spontaneous HCC development that occurred in otherwise FXR-null mice. 
  •  Activation of intestinal FXR conferred hepatoprotection by restoring hepatic homeostasis, limiting cellular proliferation through reduced cyclinD1 expression, decreasing hepatic inflammation and fibrosis (decreased signal transducer and activator of transcription 3 activation and curtailed collagen deposition). .

Johtopäätös, CONCLUSION:

 Suolisto-FXR on riittävä palauttamaan  sappihappojen homeostaasin FGF-akseliteitse ja estämään maksavaurion progredioitumista, edelleen kehittymistä,  maksasolusyöväksi, jopa silloin kun maksan FXR on puuttuvainen

  • Intestinal FXR is sufficient to restore BA homeostasis through the FGF15 axis and prevent progression of liver damage to HCC even in the absence of hepatic FXR. Intestinal-selective FXR modulators could stand as potential therapeutic intervention to prevent this devastating hepatic malignancy, even if carrying a somatic FXR mutation.
© 2014 by the American Association for the Study of Liver Diseases.

Inga kommentarer: