tisdag 25 november 2008

Kolesterolin muodostuksesta

Fundamentaalinen aineenvaihdunta tuottaa kolesterolia aivan perusyksiköistä kuten aktivoiduista etikkahapoista (AcetylCoA) käsin. Eräässä vaiheessa tulee SKVALEENIA. Sitten skvaleenivaiheesta tulee LANOSTEROLIA ja siitä kahta alternatiivista tietä KOLESTEROLIA.

LANOSTEROLISTA voi tapahtua kolmen metyyliryhmän desmetylaatio kahta tietä.

1. Sellaisen muodon kautta, jossa on 24-C aseman kaksoissidos:
14-desmetyylilanosteroli
zymosteroli
delta-7,24-cholestadienoli
desmosteroli ( 24-dehydrokolesteroli)
Tässä vaiheessa katoaa kaksoissidos asemasta 24 ja syntyy
KOLESTEROLI.

2. Sellaisen muodon kautta, missä ensin katoaa 24 -C aseman kaksoissidos ( +2H)
ja vasta sen jälkeen tapahtuvat ne kolmen CH3 ryhmän desmetylaatiot, jolloin muodostuu kolme hiilidioksidia.
ja syntyy 7-DEHYDROKOLESTEROLI
ja siitä muodostuu
KOLESTEROLI ( vedenpitävyystekijä)

Mitä kolesterolin synteesitien varrelta voi tuottua muita sivu- ja päätuotteita

Dolikoli, fluiditeettitekijä
Dolikolifosfaatti
Ubikinoni,UQ. mitokondrian hengitysketjun tekijä
Isoprenyloivaa modifikaatiota proteiineihin, geranyyli (G) - ja ja farnesyyli (F)johdannaisia
Menakinonit (MK-n) saavat myös isoprenylaatioita sivuketjuiksi
Näillä tuoteilla on merkitystä rakkulakuljetuksissa, signaalivälityksessä, syövässä, translaatiossa, rheologiassa ym.

Minkä nimisiä molekyylejä on kolesterolisynteesissä etikkahappojen (Acetyl CoA) jälkeen?

Mevalonaatti(Mevalonic Acid, MVA)
Mevalonaatti-5-fosfaatti
Mevalonaatti-5-pyrofosfaatti
Mevalonaatti-3-fosfo-5-pyrofosfaatti
Isopentanyylipyrofosfaatti, IPP
3,3-dimetyyliallyyli pyrofosfaatti
Geranyyli pyrofosfaatti, GPP
Farnesyyli pyrofosfaatti, FPP
Skvaleeni, lanosteroli jne jne

Milloin saatiin käsitys kolesterolin vaarallisuudesta sydän ja verisuonitaudeissa?

1950 luvun alussa alkoi asia varmistua ja lähdettiin systemaattisti tutkimaan tilannetta.

Tämä asia on aika nuori, vain puoli vuosisataa. Kesti vuosikymmeniä, ennen kuin kolesterolisynteesin säätymisen salat saatiin selville, vaikka synteesin molekyylit saatiin kartoitettua yksitellen ja entsyymit nimettiin.

Tässä on edelleen massiiviset suitset ja valjakot lääketieteen alalla, jotta voitaisiin pitää rasva-ainehallinta käsissä. Jopa suositukset ovat vieläkin amorfisen muuntuvaisia ja niitä päivitetään vielä toisinaan ja titroidaan totuuksia esiin. Pelätään samalla vääriä pitkäaikaispäätöksiä suosituksissa, koska kolesteroli vaikuttaa koko kehoon, eikä vain sydämeen ja verisuonipuustoon, jossa ne suurimmat edut on saatu alennettaessa kolesterolia lääkkein ja dieetein.

USA:ssa aloitettiin 1948 eräs kolesterolitutkimus, joka antoi tuloksen 1960-luvulla: Kolesteroli, sen LDL-kolesteroli on merkittävä sydäninfarktin vaaratekijä.

Suomi sydäntautien johtava maa, tuli tässä mukaan pian tutkimuksiin. Suomalaisten kokonais- kolesterolit olivat niihin aikoihin 7-9 mmol/L tasoja. Kun olin töissä sisätaudeilla 1973, tapasin henkilöitä, jotka saatoivat käyttää raakaa munaa toistakymmentä kpl päivässä ja verenpaineet saattoivat olla 240/140 tasoja. Siis tilanne Suomessa oli niin suuri medisiininen katastrofitilanne, että sen hahmottaminen oli mitä kiirein. Mitään dieetti linjaa ei oikestaan ollut, sillä sodan jälkeen ja sosioekonomisesta pinteestä toivuttaessa oli kansan yleiskunnon nostaminen pääasiallisin pyrkimys ravinnon suhteen (ruoan saaminen sinänsä- ruoka kuin ruoka!) , eikä vielä mm käytetty kasvisöljyjä eikä rasvattomia tuotteita.Margariinin käytön aloittamista edelsi pitkäaikainen mielipiteitten muokkaus Suomessa. Maidon rasvan alentaminenkin oli mielipiteen muokkausasia. Kananmunan erittäin runsas käyttö oli yleistä kaikkialla, eikä eläinrasvaa tuhlattu pois heittämällä, ei edes paistinrasvoja heitetty pois. Olihan kansa vaikeat nälänhädät läpäissyt, pettuakin ja korvikkeita oli käytetty edellissukupolvissa. Ja Suomessa on lisäksi talvi, jolloin ei ole kasviperäistä ravintoa tuoreena missään itsestään ja aurinko on vähäistä.

Maailmassa syntyi KOLESTEROLIHYPOTEESI:
Tyydyttyneiden rasvahappojen saanti aiheuttaa hyperkolesterolemian. Seerumin suurentunut kolesterolipitoisuus on koronaaritaudin kehittymisen merkittävä riskitekijä.


Vuonna 1974 pystyttiin soluviljelmällä osoittamaan LDL-reseptorien (LDLR) olemassaolo ja miten tämä reseptori säätelee LDL-hiukkasten ja niiden sisältämän kolesterolin soluun oton solukalvojen rakennusaineeksi.

Solun vaste niukkaan kolesterolin saantiin:
Tutkijat havaitsivat soluja tarkatessaan, että jos LDL-kolesterolia lisättiin vain"niukasti" solukon elatusaineeseen, aktivoitui solussa itsessään MEVALONAATTI-tie ( katso listaa ylhäällä) ja tuotti endogeenista kolesterolia , solun itse tekemää kolesterolia solujen tarpeisiin. Samanaikaisesti solujen pinnalle ilmaantui paljon LDL-reseptoreita LDLR, joiden avulla solu pyrki pyydystämään enemmän kolesterolia tarpeisiinsa.( Kolesteroli on erittäin tärkeää solun rakenteelle).

Solun vaste runsaaseen kolesterolin saantiin:
Tutkija teki toisen kokeen. Hän lisäsi elatusaineeseen ”liian paljon" LDL-kolesterolia. Nyt solu alkoi harventaa LDL-reseptoriensa määrää ja otti vähemmän LDL-peräistä kolesterolia sisäänsä. Siis liika kolesteroli jäi solujen ulkopuolelle. Niin suuressa tarjonnassa solu myös säästi omaa sisäsyntyistä kolesterolisynteesikoneistoaan vaimentamalla kolesterolin tuotantoa.

Tällaisen SÄÄTELYJÄRJESTELMÄN avulla solut pystyivät varmistamaan itselleen kolesterolin riittävän saannin ja ehkäisemään ylimääräisen kolesterolin kertymisen. Sehän on sikäli hankala molekyyli, että sillä ei ole aineenvaihduntatietä , se ei hajoa energiaa antaviksi pätkiksi, kuten moni muu kehomolekyyli esim. triglyseridit ja aminohapot voivat pilkkoutua ja niistä vielä saa energiaa niitten hiiliketjuista. Siis kolesteroli ei ole mikään varastorasva,vaan se on eräänlainen rakennusmoduli, kehomme impregnointi aine, se tekee vesitiiviksi kehoa ja soluja. Siksi sillä on tietty välttämätön saantitarve. Katsotaan, että päivässä sitä pitäisi saada noin 300 mg. Keho luonnollsesti tekee sitä myös oikeastaan tuntemattoman määrän( arvioitu noin 700 grammaksi) , josta tuo ravintona saatu lisä on vain murto-osa.

Mutta jossain vaiheessa kolesterolirakenne on "ikäloppu" ja se täytyy vaihtaa paikastaan ja saada pois ja saada uusi tuore molekyyli tilalle. Kolesteroli pitää eräin keinoin erittää ulos, ihosta ja päänahasta se hilseilee pois tai se lehteilee suolen pinnan katoavina epiteelisoluina ja sitä menee tuhoutuvien solujen mukana ulosteeseen solumassoissa tai sitä on hiuksissa ja kynsissä. Sitä pääse pois solujen ja solueritteiden poistumisissa. Sappi myös kuljettaa sitä pois, tosin normaalisti kolesterolipitoisia sappihappoja säilytetään enterohepaattisen kierron avulla melko tarkkaan monta kiertoa ennen kuin rakenne on niin vanhentunut, että molekyylin annentaan mennä pois kehosta. Lääkkeellisesti voidaan juuri tästä enterohepaattisesta vaiheesta saada kolesteroleja erittymään kehosta, jo on tarve niitä vähentää.

Mutta kolesterolia EI tarvitse yhtään liikaa solun sisällä. Jos sitä tulee liikaa jostain syystä, solu ja solukko ja keho funktioineen joutuu ongelmaan sen poiston kanssa. Sappi voi tehdä jopa kolesterolikiviä ratkaisuna sivuteille siirtämiseen. neuronilla on kaksikin liikakolesterolin neuronista poistamisjärjestelmää.

Kolesteroli on solulle " tapettisolu" ja seinäsolu , mutta jos nyt ajattelee tavallista huonetta, seinärakenteet eivät saa olla liian suuret, liian hatarat ja viedä huoneen tilaa sisältä tai tunkeutua naapurin puolelle. Kolesterolia on myös solun sisärakenteitten seinämissä. Sen normaalein sijainti on solukalvon keskisin vettä läpäisemätön kerros ja se osallistuu dolikolin kanssa sopivan fluiditeetin ylläpitoon. Kolesteroli avustaa fosfolipidejä (PL) organisoitumaan energeettisesti ja fysikaalisesti mitä parhaimmin.

Jos kolesterolin tiet eivät toimi joustavasti, hätäratkaisu on liian kolesterolin “plakittaminen”. Tulehdussoluillakin sitä koetetaan ratkaista siinä vaiheessa.

Kolesterolin puute
Jos kolesteroli on juuri sopivaa ja sen funktioryhmä toimii, se on erittäin taitavafunktioinen ja joustava molekyyli omassa tehtävässään ja niin arvokas, että sen puute kehossa on vakava häiriötila. Kolesterolia asettuu varsinkin sellaisiin kohtiin, missä solun toiminta on interaktiossa signalointien kanssa. Aivoissa kolesteroli on tärkeä molekeyli ja aivot ovat kehon kolesterolipitoisin elin( Kts. artikkelia Leoni V.)

Esim. aivoissa on kolesterolikerrosten normaalit pitoisuudet olennaisia. Aivojen kolesterolikerroksen kaventuma kostautuu kognitiivisissa huononemissa ja mielentilan kärtyisyytenä sekä muistin huononemisena. Silmän kolesterolin puute johtaa kaihiin päin.

Kolesterolin funktionaalinen puute on eri asia kuin kehossa oleva kolesterolin puute. Funktionaalisesa puuteessa voi olla runsasti kolesterolia esim seerumissa tai joissain kertymäkohdissa, mutta säätelyjärjestelmän ulottumattomissa ja itse asiassa soluilla on puute kolesterolista.

Aivojen rakenne on enemmän lipidipitoinen kuin muut kehorakenteet ja sen takia kolesterolin funktio aivoissa voi olla myös tärkeä alue, joka tulee kaikissa veren kolesterolin säätelyissä myös ottaa huomioon, varsinkin kun ollaan laskemassa perifeeristä kolesterolia (S-Kol) kiertävässä veressä. Tulee olla herkkä niille indikaattoreille, jotka heijastavat aivojen kolesterolihomeostaasin vaaraantumista. (Aivot ovat autonomisessa aineenvaihdunta-alueessa BBB veriaivoesteen sisällä; kts Leonin artikkeli)

Paljonko aivot vaativat kolesterolin saantia ravinnosta, miten, ja missä suhteessa ravinnon kolesteroliin keho suorittaa endogeenisen kolesterolinsynteesin tasapainoisesti niin, että säätelyherkkyys on funktionaalinen eikä jumitu aivotasossa, aivoveriesteen tasossa? Entä aivon LDLR omat reseptorit? Toimiiko ne paremmin, jos perifeerinen kolesteroli säädetään matalaksi- mutta entä jos dieetin kolesteroli ei vastaakaan tarpeita. Miten paljon aivot syntetisoivat omaan terpeeseen?

Missä määrin aivot ovat verivälitteisestä maksan pakkaamasta LDL-kolesterolista riippuvaiset? Niillä on tietty autonomia, mutta ei niillä ole kovin sofistisia synteesikoneistoja joka molekyylille. Aivot vaativat esim tietyn verensokeritason. Vaativatko aivot tietyn seerumin LDL-kolesterolitason? Tästä on tehnyt tarkan selvityksen Leoni V. väitöskirjassaan.

Toisaalta endogeeninen kolesterolin synteesi on hyvin turvattu monipuolisesti kehossa: sitä syntyy jopa aminohapoista ( leusiinista käsin) ja fundamentaalisista karboksyylihapoista käsin, joita jokaisella elävällä ihmisellä esiintyy. Muutamista rasvahapoista tulee helposti kolesterolia. Näitä rasvahappoja, jotka prioritoituvat kolesterolin syntesiin ovat C12:0 , C140, C16:0 kokoiset rasvahapot. Mutta miten aivojen puolella toimii kolesterolin paikallissynteesi? Onko sille mahdollisuutta? kolesterolin osuutta aivolipideissä on tutkittu jo yli 30 vuotta siten. Neuroni ei syntetisoi kolesterolia. Gliasoluilla on kolesterolin synteesitehtävä ( myeliinitupet ja solukalvot)


Keuhkot tietysti tarvitsevat runsaiten kovaa rasvaa keuhkolesitiinin (surfaktantin) valmistamiseen joten sinne suuntautuu kylomikronivirta suolistosta ensisijaisesti. Mikä keuhkojen osuus HDL /LDL tasapainossa on, sitä näyttää myös pohditun erikseen. Keuhkoilla on kaksinkertainen verenkierto, keuhkon spesifi orgaanifunktio , jossa se vaihtaa hiilidioksidin happeen ( ja saa myös runsaasti kylomikroneja) ja sitten tavallinen valtimoverenkierto, joka palaa laskimoverenkiertona tavalliseen tapaan, joten sen HDL ja LDL asiat pitää katsoa erikseen.

Inga kommentarer: