tisdag 25 november 2008

Kolesterolin alentaminen statiinilla

  • Ensimmäinen kolesterolia alentava lääke oli tavallaan fiasko, sillä se puuttui liian myöhäisessä vaiheessa kolesterolin synteesiin siten, että kertyi kudoksiin rasvaliukoista desmosterolia ja tämä aiheutti kaihia ja ihokomplikaatioita. Tästä maininnasta sitten tänä aamuna kiinnostuin kirjoittamaan kolesterolin aineenvaihduntaa ja jos siis desmosterolihahmo aiheuttaa kaihia, voisiko sellaista kaihin aiheuttajaa muutenkin kehittyä muistakin molekyyleistä kuin vain tuosta triparanoli- muotoisesta ( kolesterolia aivan synteesin loppuvaiheessa estävästä) molekyylistä.

Tässä lähteessä teratogeenien joukossa se mainitaan:
http://www.evol.nw.ru/~spirov/hazard/teratogen_lst.html
Siinä on mm kolme fenyyliä etanoliketussa, kaksi niistä on 1 hiilessä ja kolmas on 2 hiilessä.
Tätä siis kokeiltiin jo 1950 luvun lopulla ja koe keskeytettiin melko pian.

Tästä (fiaskosta) paikallistetiin, että on keskityttävä kolesterolin synteesikejtun alkupään jarruttamiseen, jos halutaan vähentää kehon kolesterolisynteesiä. Esim. HMG-CoA reduktaasin esto ( ennen mevalonaatin muodostusvaihetta) jättää sellaisia välituotteita, jotka hajoavat haitattomasti alkutekijöihinsä eivätkä kerry kehoon.

  • Aivan suunnattomalla työllä japanilainen Akiro Endo sai eristettyä mevastatiinin eli kompaktiinin Penicillium citrinum- homesienilajista testattuaan 6000 eri mikrobilajiketta etsiessään sellaista elämän molekyyliä.
Mevastatiinin molekyylikaava ratkaistiin 1973.
http://commons.wikimedia.org/wiki/Image:Mevastatin.png
Tässäkin vielä petyttiin. Tutkimukset aloitettiin 1976 mevastatiinilla, mutta keskeytettiin 1980 eläinkokeissa epäiltyjen sivuvaikutusten vuoksi.

  • Mutta silloin oli 1979 ehditty jo eristää Monascus ruber ja Aspergillus terreus mikrobilajeista toinen ja todellinen lääkeaine mevinoliini, joka sai nimen lovastatiini.

http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/a/aa/Totalsynthesis2.png/500px-Totalsynthesis2.png
Kuten näkyy molekyylissä on vähän myös kinoni tai kinoliini hahmoa. Niitähän mikrobit tekevät muutenkin pätevästi, joten niistä varmaan löytyy aikain vieriessä monta lääkettä.

Tämä lovastatiini-löytö oli onnistunut. Tämä oli mevalonitien alkuvaihetta jarruttava statiini, joka pystyi estämään mevalonaattiketjun ja täten maksan kolesterolinsynteesi estyi ja aiheutti samalla uusien LDL-reseptorien ilmaantumisen maksasolujen pinnalle. Silloin nämä reseptorit alkoivat pyydystää enemmän kolesterolihiukkasia verestä maksasolun puolelle ja havaittiin veren kolesteroliarvoissa alenemista, mikä oli erittäin ilahduttava ja edullinen seuraus. Lovastatiini esti farnesyylitransferaasia (FTI) ja geranylgeranyylitransferaasia (GGT).

Milloin tehtiin ensimmäiset ihmistutkimukset statiinilla?

1970-luvulla oli havaittu vaikea tauti, jossa puuttui LDL-reseptoreita muodostavaa kykyä. Heterotsygooteilla oli vain puolet normaalista LDL-reseptorimäärästä maksasolujen pinnalla ja homotsygooteilla ei ollut lainkaan toimivia LDL-reseptoreita.
Joten edellisillä havaittiin kolesteroliarvoja 6-8 mmol/L ja jälkimmäisillä jopa 20-25 mmol/L Jälkimmäiset henkilöt menehtyivät sydäninfarktiin jo lapsuusiässä.

Tämä paha tauti i oli familiaalinen hyperkolesterolemia (FH) .

Lovastatiini oli tähän tautiin ensimmäinen lääke! Varsinkin kaksois-esto periaatetta käyttäen saatiin hyvää terapiavastetta. Lovastatiinin lisäksi estettiin sappihappojen takaisin imeytymistä, jolloin kolesterolijohdannaisia saatiin tyhjentymään kehosta ulosteen myötä.

Statiinin endoteelivaikutus havaittiin

Kolesterolin suonia ahtauttava aterogeeninen vaikutus saattoi jopa palautua statiinihoidosta. Tällaiseen aterooman regressioon vaadittiin tiukasti säädetty LDL-kolesterolipitoisuus, joka lie erittäin pieni alle 2 mmol/l , mikä ei ollut mahdollista saada aikaan varhaisissa statiinitutkimuksissa.

1980 tehtiin laajoja tutkimuksia.

1994 saatiin tuloksia

  • Uusia statiineja kehiteltiin.

Lovatatiinia ja pravastatiinia vertailtiin.
Simvastatiinia, atorvastatiinia, fluvastatiinia myös. Uusia ja yhä uusia kehiteltiin.

  • Mutta yksi kehitellyistä statiinivarianteista jouduttiin poistamaan 2001 markkinoilta_ serivastatiini. Se oli maksamyrkyllinen. Pahana varoitusoireena pidettiin lihaskipuja.
Se oli (Sodium 7-[4-(4-fluorophenyl)-5-(methoxymethyl)-2,6-dipropan-2-yl-pyrid in-3-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-enoate). Liekö sen toksisuus ollut typpirenkaassa, pyridyylissä.
http://www.chemblink.com/products/143201-11-0.htm9

  • Havaittiin myös, että diabeetikolla on statiini tehokkain lipidilääke.

Simvastatiini on eräs tällainen statiini, typetön yhdiste ja osoittautunut turvalliseksi, mutta tavalliset statiinien varoitukset kuitenkin aina liitetään statiiniläkepurkkeihin. Lihakset eivät saa kipeytyä.
Pravastatiini on vesiliukoinen statiini.
http://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/fda/fdaDrugXsl.cfm?id=3805&type=display

Jos mitä aluetta on tutkittu kauan, se on juuri tämä kolesterolin aineenvaihdunnan alue, sillä ei ole helppoa modifioida sellaista kehomolekyyliä, mitä keho itse ei hajoita - ilman suoranaisia riskejä. Strategia tulee kunnolla pohjustaa ja sitä on nyt 50 vuotta kehitelty ja koeteltu.

  • Dieetin pito on fiksu seikka: Dietistit neuvovat, että ei yhtä keltuaista enempää päivää kohden- ja tiukassa dieetissä: Ei kahta kananmunaa enempää viikossa oli kaikkein ankarin ohje eräässä vaiheessa.
Maitotuotteissa tulee valita vähärasvaiset, sillä maitorasvoisisa on juuri niitä kolesterogeenisiä rasvahappoja
  • Kasvissteroleistakin on etua moduloimasssa kolesterolin aineenvaihdunnallista karttaa.

Vuonna 2005 kirjoitti Suomen lääkärilehti tästä asiasta numerossa 49-50 (16.12. 2005) ja mainitaan, että nyt olisi toiminnan aika puolen vuosisadan tutkimusten jälkeen. Ateroskleroottisen valtimotaudin kehittyminen ja hoidon perustotuudet on pitkälti selvitetty. Nyt suurin haaste on tutkimustulosten käytännön hyödyntäminen. (Kovanen P. et al. ).

Tämän 50 vuoden aikana on Suomen kansan kolesterolitasot turvallisesti laskeneet lääkärijohtoisesti 7-9 mmol/l tasoista n- 4- 5 tasoon, jopa alle sen- ja paralleelisti tämän muutoksen kanssa on tapahtunut dietääri siirtymä kovista rasvoista keveisiin kasvislevitteisiin ja kasvisöljyihin ja monia kolesterolia alentavia muitakin ruokaohjeita noudatetaan yleisesti, kun vain saadaan tietää uusia seikkoja kolesteroliaineenvaihdunnasta ja metabolisesta oireyhtymästä.

HDL ja LDL
Harva enää käyttää montaa kananmunaa päivässä. Nyt osataan tasapainottaa LDL ja HDL kolesterolin osuutta, jopa aivan pikkutarkasti. Käytetään kasvissteroleja moduloimassa kolesteroliaineenvaihduntaa, tasapainotetaan ravinnon kasvisöljyjen eri laatujen keskinäisiä suhteita (SFA, MUFA, PUFA, omega6, omega3)
ja energiaprosentteja eri ravintoaineista ostaan tasapainottaa ( Lautasmalli) sekä hallitaan verensokeria, jolloin myös ongelmallinen triglyseridemia (TG) hahmottuu ja siihen saadaan jotain otetta.

Joka tapauksessa endogeeninen kolesterolisynteesi toimii pitämässä kehon ulkokuosia ja solukalvoja kunnossa ja sille täytyy olla herkkä toimintavapaus ihmisen vesitiiveyden, nahkan, kynsien, hiusten, ihon, suoniseinämien, kalvojen, aivojen eri kompertementtein ja aitioitten tiiveyden vahvistamisessa, normaalifysiologiassa , signaalivälitysrakkuloitten onnistumisessa.
Normaalifysiologia ei saisi kärsiä tästä kolesterolin hoidosta. Vesitiiviys ja solukimmo ei saisi kärsiä. Signaalien tarvitsemat kalvoliikkeet eivät saisi kärsiä.

SILMÄ:
Tässä on edelleen pienenä intressialueenani silmän alueen kolesteroli , kolesterolin osuus silmän eri kerroksissa, joten katsoin siitä erikseen. Linssissä on kolesterolia ihmisellä kuusi kertaa enemmän kuin monella tutkitulla koeläinlajilla. Muutenkin ihmislinssin fosfolipidit ovat ihmiselle ainutlaatuiset. Ihmisen iho on myös ainutlaatuinen- meillä ei ole mitään turkkia, tai suomuja tai sulkia tai muuta sellaista, vaan kolesteroli on tärkeä osatekijä ihon rakenteessa.

http://lib.stakes.fi/ohtanen/tarkastele.aspx?id=288.

Vastasyntyneen kolesterolitaso on 1 mmol ja se on tietysti merkki siitä, että äidinkehossa vauva on niin suojattu, että ulkokuoren ei tarvitse olla niin vahva, mutta ilmassa tarvitaan vahvenevaa ihoa. Sikiöaikana on lisäksi vernix suojaamassa vauvan ihoa lapsivesiolosuhteissa. Vernix muodostuu metyl-malonihappotiestä, joka muodostaa haarallisia rasvahappoja.

Aikuisella on huomattu, että HDL kolesterolin tulisi jo yksinään olla yli 1 mmol. Tuosta LDL kolesterolin osuudesta on tiettyä köydenvetoa ja tässä katsotaan malleja luonnonkansoilta tai muuten terveiltä, mutta tuskin LDL osuus pitäisi olla kovin monta kerronnaista HDL osuudelle, mutta pelkkä yksi kerrannainen ei onnistu sekään, sillä HDL on tavallaan se jäte, mikä palaa yksin maksaan, ja LDL taas vastaa koko kehoa heijastavaa, maksasta pois menevää kudoksiin kohdennettua osaa, josta keho ottaa mitä tarvitsee ja jättää ottamatta mitä ei tarvitse. Mutta sopiva suhde niillä tulisi olla. Arvellaan kuitenkin että LDL pitäisi olla alle 3 , ehkä alle 2,5 ja viitataan että luonnonkansoilla voi olla 1.5, mutta meikäläisissä oloissa ei voi sitäkään pitää terveyden merkkinä pelkästään jo kylmän ilmaston takia, sillä ihokerrokset antavat lämpöeristystä.

HDL osuus ei saa olla liian korkea sekään. Eihän se “ole menossa minnekään periferiaan ” tavallaan. ellei nyt sitten heijasta keuhkojen erityisaluetta. En kovin matalaksi kuitenkaan laskisi LDL kolesterolin arvoja ennen kuin aivojen kolesterolitalous ja säätely on kartoitettu. HDL-kolesterolia täytyy olla, kolesterolia täytyy palata pois periferiasta. Jotainhan siinä on tutkimista, koska esim AD taudissa juuri kolesterolikerros voi olla ongelmissa. Liian vahva kolesterolin laskeminen verestä voi tehdä ihmisiä kärtyisäksi ja depressiivisiksi, mikä heijastaa aivojen tilaa. Tarvittaneen sellainen statiini, joka säätelee reseptoritilannetta myös gliasoluille. ja samalla tulisi kaiketi katsoa että dieetti antaa essentiellin määrän kolesterolia sopivassa muodossa.

25.11.2008 12:30. Päivitys 6.6.2009

LÄHDE: SLL 49-50. 2005 s.5117-5121.

Inga kommentarer: