Etiketter

Leta i den här bloggen

onsdag 20 juli 2016

Joku järisyttää kolesterolihypoteesia

Uffe Ravnskov och medförfattare:»Kolesterolhypotesen måste vara fel«

Vår nyligen publicerade studie i BMJ Open visar att äldre med högt LDL-kolesterol lever längst. Att förebygga hjärt–kärlsjukdom genom att sänka blodets halt av en molekyl som är förenat med ett långt liv bör upphöra.
Uffe Ravnskov, docent, Lund
ravnskov@tele2.se
Björn Hammarskjöld, assisterande professor, Strömstad Akademi
Ralf Sundberg, docent, Slottsstadens läkargrupp, Malmö
Tore Scherstén, professor em, ledamot av Kungliga Vetenskapsakademien
1985 mottog Joseph Goldstein och Michael Brown Nobelpriset för att de hade upptäckt att cellerna har receptorer som tar upp LDL-kolesterol från blodet och att dessa receptorer var mindre effektiva hos människor med ärftligt högt kolesterol. De drog därför slutsatsen att det är det höga LDL-kolesterolet som orsakar åderförkalkning och hjärtinfarkt, och de har inte ändrat åsikt [1].

Med stöd av en studie som vi nyligen publicerat i BMJ Open tillsammans med 13 internationella kolleger vill vi påstå att kolesterolhypotesen måste vara fel. Vi sökte efter alla studier där man analyserat både HDL- och LDL-kolesterol hos äldre människor (≥ 60 år) och sedan följt dem under några år. Vi fann 19 dylika studier, som omfattade 30 kohorter med drygt 68 000 individer [2].

Hjärt–kärldödligheten hade analyserats i nio kohorter. I två av dessa var den högst bland deltagarna med det lägsta LDL-kolesterolet. Sambandet var statistiskt signifikant (P = 0,001 respektive P = 0,03). Hos de övriga sju fanns det inget samband.
Den totala dödligheten hade analyserats i 28 kohorter. I 16 kohorter, som representerade 92 procent av det totala antalet deltagare i de studier vi funnit, var den högst bland deltagarna med de lägsta LDL-värdena och lägst bland deltagarna med de högsta, också detta med statistisk säkerhet. Hos de övriga tolv fanns det inget samband.
Det är redan känt att associationen mellan högt totalkolesterol och dödlighet avtar med åldern [3]. Eftersom totalkolesterol omfattar både HDL- och LDL-kolesterol och ett högt HDL-kolesterol är förenat med en mindre risk för kardiovaskulär sjukdom, har förklaringen varit att det är detta som ökar med åldern och inte LDL-kolesterolet. Detta stämmer inte. Dödligheten var lägst bland deltagarna med de högsta LDL-värdena även i de studier där man korrigerat för HDL [2].
Vår studie har kommenterats och kritiserats i talrika tidningar över hela världen av olika experter, bland annat i The Times [4] och The Telegraph [5]. Huvudargumentet har varit att de som haft högt kolesterol redan har dött. Detta kan omöjligt vara förklaringen. Till exempel har 95 procent av dem som dör av en hjärt–kärlsjukdom i Sverige passerat 60 års ålder, enligt Socialstyrelsens statistikdatabaser.
Våra resultat visar att Goldstein och Brown måste ha fel. Att förebygga hjärt–kärlsjukdom genom att sänka blodets halt av en molekyl som är förenat med ett långt liv bör därför upphöra, enligt vår uppfattning.
Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Uffe Ravnskov och Ralf Sundberg har skrivit böcker med kritik mot kolesterolhypotesen.

Referenser

  1. Goldstein JL, Brown MS. A century of cholesterol and coronaries: from plaques to genes to statins. Cell. 2015;161:161-72.
  2. Ravnskov U, Diamond D, Hama R, et al. Lack of an association or an inverse association between low-density-lipoprotein cholesterol and mortality in the elderly. A systematic review. BMJ Open. 2016;6:e010401.
  3. Prospective Studies Collaboration; Lewington S, Whitlock G, Clarke R, et al. Blood cholesterol and vascular mortality by age, sex, and blood pressure: a meta-analysis of individual data from 61 prospective studies with 55,000 vascular deaths. Lancet. 2007;370:1829-39.
  4. Link between cholesterol and heart disease in older people called into question. The Times. 13 jun 2016.
  5. Bodkin H. High cholesterol »does not cause heart disease« new research finds, so treating with statins is a »waste of time«. The Telegraph. 13 jun 2016.

Kommentarer (12)

  • Tolkning av studier

    2016-07-18 15:50 | Intressant att Ravnskov och medarbetare negligerar resultat från randomiserade studier och istället hänvisar till resultat från register studier. Hur många randomiserade studier har vi nu som visar på positiva effekter av statinbehandling? Finns det något inom medicinen som har mer evidens än statinbehandling vid koronar sjukdom? Lite lustigt kommenteras de positiva resultaten från HOPE 3 studien i samma nummer av Läkartidningen där Ravnskov och medarbetare åter attackerar statinbehandling. Det finns alltså även evidens för primärpreventiv behandling med statiner hos vissa personer, vilket är visat i HOPE 3 och andra studier. Återigen uppmanar Ravnshov och medarbetare att vi ska avstå från statinbehandling. Inläggen medför säkert att några patienter slutar med sina mediciner.
    Stefan Agewall, Professor och överläkare, Oslo Universitetssjukhus

  • Gårdagens och dagens epidemiologi

    2016-07-18 17:55 | Gårdagens observationella epidemiologi gav stora risker för feltolkningar (selective survival bias, reversed causation, etc.). Dagens molelkylärt baserade epidemiologi ger helt nya redskap (mendelsk randomisering) för att reda ut kausalitet, också för samband mellan LDL kolesterol och hjärtkärlsjukdom [1]. Dessutom får vi snart mycket specifika LDL-K sänkare i form av PCSK-9 hämmare (monoklonala antikroppar) som ytterligare kan understryka kausaliteten [2]. Resultat av en första stor RCT med dessa läkemedel väntas i början av 2017. Referenser: 1. Ference BA. Mendelian randomization studies: using naturally randomized genetic data to fill evidence gaps. Curr Opin Lipidol. 2015 Dec;26(6):566-71. 2. Feinstein MJ, Lloyd-Jones DM. Monoclonal Antibodies for Lipid Management. Curr Atheroscler Rep. 2016 Jul;18(7):39.
    Peter Nilsson, Professor, Klinisk forskningsenhet, SUS, Malmö
    Jäv: Medförfattare till Läkemedelsverkets rekommendationer om lipidsänkning 2014
  • Lipoproteiner?

    2016-07-18 20:59 | Har man analyserat förekomst av apoB? Hade varit intressant att se nivåerna av small dense LDL hos deltagarna med ökad dödlighet. Detsamma gäller för Lp(a)?
    Alexandra Sundell, Med kand, KI

  • Läs vår artikel!

    2016-07-18 21:49 | Stefan – Vi förnekar inte att statinbehandling som sekundär prevention kan minska risken för kardiovaskulära händelser, men effekten är minimal och måste bero på statinernas andra egenskaper, därför att inget statinexperiment har kunnat visa något samband mellan graden av kolesterolsänkningen och utfallet; vare sig i kliniska eller angiografiska experiment. Detta har vi även påpekat i vår artikel,

    Peter – du har tydligen inte läst vår artikel heller - där förklarar vi nämligen i detalj varför dessa invändningar inte är relevanta. Om du fortfarande tror på kolesterolhypotesen; hur förklarar du att äldre människor med högt LDL-kolesterol lever längst? Och varför skall vi sänka det, om det är en fördel att det är högt?

    Uffe Ravnskov, med dr, docent, Oberoende forskare

  • Varför presenteras inte vissa författares jäv i Läkartidningen

    2016-07-19 02:08 | Det vore av stort värde för läsarna och deras bedömning av denna artikel bla att man krävde att författarna redovisar sina ekonomiska band till de företag som tillverkar statiner.Upton Sinclair : Om ens inkomster är beroende av att man inte ser något ser man heller ingenting.Det är en skam att vi i Sverige inte har motsvarande USAs Sunshine ACT,där varje dollar över 100 skall redovisas.Resor,föreläsningsarvoden,forskningsbidrag osv.Den är inte objektiv som får betalt för att inte vara objektiv.
    Nils Simonson, Leg läk EM., Pensinär

  • Det gäller att "köpa rätt lott".

    2016-07-19 14:59 | Ravnskov kommer med tänkvärda räkneexempel bl.a. att inom primär prevention är det 1 patient av 200 med högt kolesterol som förhindrar en icke dödande hjärt-kärlhändelse genom att inta en statin i minst 6 år. Vilken läkare lyckas övertyga patienten om att den "lotten" är värd att köpa, inte minst eftersom patienter nog läser FASS mer noggrant än vad vi gör, och upptäcker alla olägenheter med varningstext och biverkningar utöver de muskelbesvär som nämns, bl a depression, insomni, restless legs!? Inom primär prevention är patienters följsamhet vid statinbehandling låg och det kanske är tur med tanke på den redan hårt ansträngda svenska sjukvården? Jan Ulfberg, Spec. läkare, docent
    Jan Ulfberg, Docent, Läkargruppen, Örebro

  • Redovisning av jäv

    2016-07-19 15:11 | Jag kan bara svara för egen del på Nils Simonssons fråga om jäv. Mina jäv brukar redovisas efter varje Medicinsk Kommentar som jag skriver i Läkartidningen och är även offentlig uppgift från i år baserat på nya redovisningsregler som LIF-RUFI antagit, inget konstigt med det. Lunds universitet stadgar som "Tredje uppgiften" att akademiska företrädare skall ha en dialog kring vetenskap med det omgivande samhället (myndigheter, industri, föreningar, media, etc.), så också jag. När jag skulle ingå i Läkemedelsverkets expertkommitté för framtagande av rekommendationer för prevention av aterosklerotisk hjärtkärlsjukdom med läkemedel 2013-2014 så blev jag, liksom övriga i kommmittén, granskade av verkets jurister just för jäv innan vi godkändes. Det ligger i allas intresse att ha tydlighet kring dessa saker. Medicinska experter med klinisk profil bör ha breda kontakter av många skäl, och dessa skall även redovisas. En klinisk expert utan dessa breda kontakter blir mindre trovärdig menar jag.
    Peter Nilsson, Professor, KFE, VO Internmedicin, SUS, Malmö
    Jäv: Expert i Läkemedelsverkets rekommendationer om lipidbehandling 2014
  • Har författarna läst sin egen artikel?

    2016-07-19 15:20 | I en kommentar skriver Ravnskov och medarbetare att "Vi förnekar inte att statinbehandling som sekundär prevention kan minska risken för kardiovaskulära händelser" Samtidigt skriver man i sin artikel att behandling med statiner bör upphöra.
    Stefan Agewall, Professor och Överläkare, Oslo Universitetsjukhus

  • Kolesterolhypotesen och våra patienter

    2016-07-19 16:50 | Statiner är svårt tycker jag. Som kliniker främst intresserad av stora randomiserade studier på patientpopulationer som överenstämmer med de patienter man själv ser i sin kliniska vardag. NIH sponsrade ju coronoary prevention trial (CPPT) på 80-talet (Steinberg) med behandling Questran så minskade mortaliteten efter hjärtinfarkt med 20 procent (sekundärprevention). Om det var ett tyligt orsaksamband låter jag vara osagt. Endos hittade statiner vid studier av svampar Penicillum Citrium 1976 som inkorporerade acetat i kolesterolmolekylen. Äldre observationsstudier har brister jämfört med med dagens molekylära (mendelsk randomisering)hävdar renomerade företrädare, oklart vem som finansierar deras forskning. Kolesterol är för övrigt backbone molekyl till flertalet hormoner i kroppen och uppgifter om att det sänker nivåer av enzym Q10 och förhindrar APT-bildning mitokondriellt har påtalats i debatten därtill. Myalgi ffa med fetlösliga statiner (simvastatin, atorvastatin) jämfört med vattenlösliga statiner (pravastatin) får beaktas avseende compliance. Prisbilden för genriska statiner, dos-responskurvor och NNT på 50 patienter sekundärpreventivt för att få ner mortaliteten är ytterligare en faktor i sammanhanget. SCORE-skattningar lämnar ju rekommendationer om kosttval och motion därhän, vilket är synnerligen prekärt. Alla som har en åsikt har också ett intresse. Mitt intresse är att hålla ner polyfarmaci, att ha tydliga indikationer med tydliga end-Points för att minska mortalitet och morbiditet på sakliga grunder. Siffror från 2008 visar på en marknad för statiner på över 630 miljoner/år, alltså mer än en halv miljard kronor. Den stora boven kliniskt och samhällsekonomiskt torde ändå vara följsamheten hos dom som har statiner förskrivet. Tar man sin medicin? Sen har vi andelen med +85 år som står på apodos och har läkemedel som sänker mortaliteten i ett 10-års perspektiv. Är det rätt, riktigt och rimligt att en 88-åring står på sekundärprevention på ett äldreboende med svår demens i alla avseenden? Motion, viktnedgång, kostomläggning, dialog kring kostnader, biverkningar och hitta de med heriditär hyperkolesterolemi/triglyceridemi torde vara den största vinsten.
    Michel Tagliati, leg.läk, Primär- och akutsjukvård

  • Stark kolesterolsänkning kan ta bort angina pectoris.

    2016-07-19 17:05 | Jag har ett flertal patienter med angina pectoris inklusive mig själv som blivit kvitt sin angina pectoris efter stenhård sänkning av totalkolesterol ned till 4.0. Började med detta 1994 efter flera artiklar i USA som rekommenderade detta. Men om man idag söker läkare i USA med angina så blir man mycket snabbt remitterad till cardiolog där en angiografi +ev kranskärlsdilatation snabbt utföres av bl a ekonomiska skäl.Därför inga nyare artiklar från USA om detta!Sedan tycker jag att man innan man sätter in kolesterolsänkande behandling särskilt som primärprevention bör man mäta apolipoproteinkvoten. Så gör jag på alla mina många hjärtpatienter sedan 10 år tillbaka. .Om normal kvot ingen kolesterolbehandling! Diskuterade detta med en av USA:s ledande forskare på området nyligen i Houston och fick som svar att ämnet är kontroversiellt!!!
    Leif Bergdahl, Docent,Privatläkare, Medgoldkliniken,Juoksengi

  • Vad är en kardiovaskulär händelse?

    2016-07-19 17:39 | Vi förnekar inte att statiner inom ramen för kontrollerade randomiserade studier har visat på en minskning av kardiovaskulära händelser vid primär- och sekundärprevention. Men samtidigt kan utfallet i dessa studier bero på att det varken går att blinda patienten eller dess läkare för om en kolesterolreduktion skett eller inte. Under mer än fem års observation kan vi därför vara tämligen säkra på att en icke föraktlig andel är medvetna om huruvida de står på placebo eller ej. De patienter som undervisats om "det onda kolesterolet" och noterar att deras kolesterol är oförändrat eller högre, som det blir med åldern, kan bli mer benägna att söka vården när de får hjärtsymtom, än de vars kolesterol gått ned. Vad är då en kardiovaskulär händelse? Jo det är att vården ställer en diagnos. Detta kräver att patienten har sökt, vilket inte alla gör. Det är därför vi måste kräva ett objektivt effektmått som kardiovaskulär dödlighet liksom totaldödlighet. Dessa bör alltid redovisas först i abstracts istället för vaga endpoints. Vad patienten egentligen vill är ju att leva längre, och om möjligt med högre livskvalitet. Statiner motsvarar därför inte de förhoppningar patient och förskrivare har rätt att kräva när det gäller detta.
    Ralf Sundberg, Docent, Slottsstadens Läkarhus
    Jäv: Skrivit kritiska böcker om kolesterolhypotesen
  • Snart kommer nya studier med PCSK9-hämmare - en test på kolesterolkritikernas synsätt!

    2016-07-20 09:13 | Vetenskapligt tänkande bygger på testbara hypoteser. Nu får vi snart möjlighet att testa LDL-K hypotesen genom att nya avancerade läkemedel testas för intervention mot denna variabel. Av detta skäl vill jag invitera kolesterolkritikerna till en hypotestest, baserad på den kommande presentationen av studien FOURIER i början av 2017 då man på över 27.000 patienter testar i RCT mot placebo en PCSK9-hämmare (monoklonal riktad antikropp mot steg i LDL-K kedjan) som sänker LDL-K 60% [1]. Samråd gärna internt bland meningsfränder så kan ni gemensamt formulera er kritiska ståndpunkt idag - för senare validering eller refutering av studiens egna data! Var inte blyga här - vetenskapen behöver olika åsikter samt hypotestestning!
    Kan ni kritiker här uttrycka er i klartext om det förväntade utfallet av studien enligt er uppfattning och ge den offentlighet, så får vi sedan jämföra med det faktiska utfallet när data kommer. Dessa data är inte kända av någon i skrivande stund. Jag själv förväntar mig ett positivt utfall på teoretiska grunder samt på vad mindre studier antytt. Ni bör förstås anse att motsatsen gäller!
    1. Sabatine MS, et al. Rationale and design of the Further cardiovascular OUtcomes Research with PCSK9 Inhibition in subjects with Elevated Risk trial. Am Heart J. 2016 Mar;173:94-101.
    Peter Nilsson, Professor, Klinisk forskningsenhet, SUS, Malmö
    Jäv: Medförfattare till Läkemedelsverkets rekommendationer om lipidsänkning 2014

Inga kommentarer: