Statiini vaikuttaa SIP signalointia, kun kalvomembraani joutuu muutokseen kolesterolin vähentyessä

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23885725

Crit Rev Clin Lab Sci. 2013 May-Jun;50(3):79-89. doi: 10.3109/10408363.2013.813013.

Activation of sphingosine-1-phosphate signalling as a potential underlying mechanism of the pleiotropic effects of statin therapy.

Egom EE¹, Rose RA, Neyses L, Soran H, Cleland JG, Mamas MA.

Author information

Abstract

The mechanisms by which statins are beneficial are incompletely understood. While the lowering of low-density lipoprotein concentration is associated with regression of atherosclerosis, the observed benefit of statin therapy begins within months after its initiation, making regression an unlikely cause. Although LDL-C lowering is the main mechanism by which statin therapy reduces cardiovascular events, evidence suggests that at least some of the beneficial actions of statins may be mediated by their pleiotropic effects. Thus, statins may modulate the function of cardiovascular cells and key signalling proteins, including small G-proteins, to ultimately exert their pleiotropic effects. Sphingosine-1-phosphate (S1P) is a naturally occurring bioactive lysophospholipid that regulates diverse physiological functions in a variety of different organ systems. Within the cardiovascular system, S1P mediates cardioprotection following ischemia/reperfusion injury, anti-inflammatory response, improvement of endothelial function, increased mobilization and differentiation of endothelial progenitor cells, inhibition of oxidation, and anti-atherogenic and anti-thrombotic actions. Early evidence suggests that the pleiotropic effects of statins may be related to an increase in S1P signalling. This review focuses on S1P signalling as the potential mechanism underlying the pleiotropic effects of statins. An improved understanding of this mechanism may be vital for establishing the clinical relevance of statins and their importance in the treatment and prevention of coronary artery disease. Key points Several studies have demonstrated a benefit from lowering serum LDL-C with statins in patients with and without clinical evidence of CAD. These may be mediated by the pleiotropic effects of statins-the mechanisms of which are incompletely understood. Early evidence suggests that statins may increase S1P signalling pathways through upregulation of the expression of S1P receptors and an increase in plasma levels of S1P to ultimately exert their pleiotropic effects. Future clinical trials and basic science research aimed at the underlying mechanisms of the pleiotropic effects of statins should enlighten us to their relative clinical relevance and importance.

PMID:

23885725

[PubMed - indexed for MEDLINE] 

Kommenttini. 

Sfingomyeliinin  kataboliasta muodostuu S1P ja joskus luin että D-vitamiini säätelee Sfingomyeliinin kataboliaa. kun Statiini vaikuttaa vähentynyttä kolesterolia  saattanee    D-vitamiinia  esiintyä liikkuvampana ja aktivoimassa SiP tietä- tosin  kolesterolilla ei kai ole mitään salvage jräjestelmää edes  plasmakalvorakenteessa kuten taas on  esim sfingomyeleiinillä- ja niin vnahentunut kolesteroli vain irtoaa ja vapauttaa  rasvaliukoista vitamiinia jota kerroksessa on., kun uutta kolesterolia ei  setukaan kerrokseen yhtä paljon kuin ennen  statiininv aikutuksesta- mikä tilanne siten pitää SiP ktabolisen tien  aktivoituna.  sillä kalvolipidienkin kesken vallitsee terve hierarkia.  SM ei yksinään lisäänny jos ei muita kalvofosfolipidikomponentteja ja kolesterolia myös  vastaavasti lisäänny.  

Sfingomyeliinin synteesipuolella vaadiittavat  vitamiinit olivat K-vitamiini ja B6.

• 
  

Kantaako riittoisa kolesterolikerros D-vitamiinin funktion paremmin?

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25838999
Ehkä statiininkäyttäjien D-vitamiinintarve on normaalia suurempi.

N Am J Med Sci. 2015 Mar;7(3):86-93. doi: 10.4103/1947-2714.153919.

Statin Intolerance Because of Myalgia, Myositis, Myopathy, or Myonecrosis Can in Most Cases be Safely Resolved by Vitamin D Supplementation.Khayznikov M¹, Hemachrandra K¹, Pandit R¹, Kumar A¹, Wang P¹, Glueck CJ¹.Abstract

BACKGROUND: Low serum vitamin D can cause myalgia, myositis, myopathy, and myonecrosis. Statin-induced myalgia is a major and common cause of statin intolerance. Low serum vitamin D and statins, additively or synergistically, cause myalgia, myositis, myopathy, and/or myonecrosis. Statin-induced myalgia in vitamin D deficient patients can often be resolved by vitamin D supplementation, normalizing serum vitamin D levels.

AIMS: In 74 men and 72 women (age 59 ± 14 years) intolerant to 2 or more statins because of myalgia, myositis, myopathy, or myonecrosis and found to have ( under 32 ng/mL) serum vitamin D, we prospectively assessed whether vitamin D supplementation (vitamin D2: 50,000-100,000 units/week) to normalize serum vitamin D would allow successful rechallenge therapy with statins.

MATERIALS AND METHODS: Follow-up evaluation on vitamin D supplementation was done on 134 patients at 6 months (median 5.3), 103 patients at 12 months (median 12.2), and 82 patients at 24 months (median 24).

RESULTS: Median entry serum vitamin D (22 ng/mL, 23 ng/mL, and 23 ng/mL) rose at 6 months, 12 months, and 24 months follow-up to 53 ng/mL, 53 ng/mL, and 55 ng/mL, respectively  on vitamin D therapy (50,000-100,000 units/week). On vitamin D supplementation, serum vitamin D normalized at 6 months, 12 months, and 24 months follow-up in 90%, 86%, and 91% of the patients, respectively.

 On rechallenge with statins while on vitamin D supplementation, median low-density lipoprotein cholesterol (LDLC) fell from the study entry (167 mg/dL, 164 mg/dL, and 158 mg/dL) to 90 mg/dL, 91 mg/dL, and 84 mg/dL, respectively. On follow-up at median 6 months, 12 months, and 24 months on statins and vitamin D, 88%, 91%, and 95% of the previously statin-intolerant patients, respectively, were free of myalgia, myositis, myopathy, and/or myonecrosis.

CONCLUSIONS: Statin intolerance because of myalgia, myositis, myopathy, or myonecrosis associated with low serum vitamin D can be safely resolved by vitamin D supplementation (50,000-100,000 units /week) in most cases (88-95%).

KEYWORDS: Myalgia; myonecrosis; myopathy; myositis; rhabdomyolysis; statin intolerance; statin rechallenge; vitamin D deficiency; vitamin D supplementation

PMID: 25838999 [PubMed]  PMCID: PMC4382771  Free PMC Article

Kolesterolin historiasta

 Isäni KJ Uotin oppikirja Rudolf Franck: Moderne Ernährungstherapie  (Berlin, Vogel, 1933), mainitsee sivulla 27  kolesterolia  (cholesterin) käsittelevässä kappaleessa  seuraavan ajatuksen:
" ihmisessä oleva kolesteroli on exogeenista, vain ravinnosta tulevaa".

"Der Körper vermag wahrscheinlich selbst kein Cholesterin aufzubauen, da "der tierische Körper der Ringbildung nicht fähig ist"( ABDERHALDEN ). Als Quelle des Cholesterins kommt daher nur unsere Nahrung ( Eier, Hirn, Milch- in Pflanzen, Samen und Keimlingen die Phytostearine) in Betracht ".

Mutta - jatkaa Rudolf Franck:
 "Nach BEUMER, LEHMANN und  SCHÖNHEIMER  ist es  doch wahrscheinlich, dass Cholesterin im tierischen Körper aus einfachen Bausteinen aufgebaut werden kann." 

Tähän Rudolf Frank jatkaa :
"Ähnliches gibt auch für Menschen, jedoch vermag  der Körper das Cholesterin nicht wieder abzubauen. Die Haut ist eine der Stätten, wo der Körper seine Lipoide  deponiert. Dem  Cholesterin haftet immer etwas Ergosterin an, das durch Ultraviolettbestrahlung aktiviert wird und einen starken Einfluss auf den Kalkstoffwechsel ausübt.

(Kaikenkaikkiaan kolesteroli on molekyyli, jonka aineenvaihdunnalla on pitkä ja mielenkiintoinen historiaeikä  sen tulevaisuuttakaan ole vielä kirjoitettu)

6.4. 2016

NNR 2012 Kolesterolin ravintosuositukset

NNR 2012 kertoo KOLESTEROLISTA  omana kappaleenaa sivulla 225-226. 

Nyt tiedetään, että kehossa voi monet solut valmistaa kolesterolia ja sitä tuotetaan sappihappojen muodostusta varten sekä steroidihormonien rakentamiseen ja solukalvon struktuuriin.  Kolesterolinsynteesi on hyvin tarkasti säätynyt kehossa.  Jos solut ottavat sisäänsä (exogeenista)  kolesterolia, silloin endogeeninen kolesterolinsynteesi alenee.  Joka päivä ihmiskehossa syntetisoituu  1 gramma kolesterolia. Sehän merkitsee 3- 4 kertaa suurempaa määrää, mitä Pohjoismaisesta dieetistä päivittäin imeytyy kehoon. 

Kolesterolin tärkeimmät ravintolähteet ovat liha, sisälmysravinto, munat ja maitotuotteet. 

 Fraktionaalinen kolesterolin imeytyminen alenee, jos saanti lisääntyy. Keskimäärin imeytyy dietäärisestä kolesterolista 30 - 40 %.  Mutta yksilöitten kesken imeytymiselläkin on eroja.  Imeytyminen vaihtelee 20- 80 prosentin väliä. 

On tehty kontrolloituja sokkokokeita  1974- 1999 ja näistä ( 17 tutkimuksesta)   on tehty meta-analyysi.

Jos ravinnossa on 100 mg kolesterolia, nousee seerumin kolesteroli 0.056 mmol/L ja HDL-kolesteroli 0.008 mmol/L   ja vaikuttaa   totaali kolesteroli/HDL-kolesterolisuhteeseen hieman , 0.020 yksikön verran. 

Niillä yksilöillä, joilla on apoproteiini E4-alleeli, ravintoperäisellä kolesterolilla on suurempi vaikutus seerumin kolesterolipitoisuuteen.  Vastaavasti niillä, joilla ei ole apoproteiini E4alleelia dieetin kolesterolin vaikutus seerumin kolesteroliin on vähäisempi. 

Useat asiantuntijaryhmät, pääasiassa Amerikasta, ovat suositelleet kolesterolin oton rajoiksi  alle 300 mg kolesterolia päivässä ja niille, joilla on suuri riski sydänverisuonitaudeista, esim 2- tyypin -diabeetikoille suositellaan, ettei kolesterolin saanti ylitä 200 mg  päivittäistä   tasoa.  pohjoismaissa on kolesterolin  keskimääräinen saanti 250- 350 mg päivässä. Oletetaan, että  suositeltaessa sellaisia dietäärisiä linjauksia, joissa edistetään kasvisravinnon käyttöä ja rajoitetaan rasvaisten maito-ja lihatuotteiden käyttöä, samalla  vaikutetaan kolesterolin saannin alenemista. Tämän takia ei nykyisissä suosituksissa NNR 2012 aseteta mitään ylärajaa kolesterolin saannille. Ilmeiseti endogeeninen kyky syntetisoida koleterolia riittää jopa  ennenaikaisesti tyntyneen vauvan tarpeisiin.  Sentatkia ei ole mitään suosituksisa siitäkään, että vauvojen syöttökaavioon pitäisi sisällyttää kolesterolia, vaikka kolesteroli on rintamaidon luonnollinen komponentti. 

Päivitys 6.4. 2016
Kommenttini: Minulle uusi asia on tuo  kolesterolisuosituksen rajan lasku  200 mg /pv tasoon riskipotilaille. olen aika varovainen tässä suosituksessa, sillä  miten  paljon  endogeeni kolesterolituotanto pääsee  jylläämään, jos exogeeni vaimentaja kovasti lasketaan. Tietysti  saattaa kolesterolinkaltiasilla kasvismolekyyleilläkin olla sitä vaimennusefektiä, mutta  sitä ei tässä tarkemmin mainita. Kuitenkin kananmunan keltuaisella on muitakin positiivisia  piirteitä xantofylliinit ja luteiini, joten  sitä ei ainakaan kokonaan kannata  eliminoida kolesterolilähteitä vähennettäessä. Eikös se yksi kananmuna  antaisi n 300 mg  kolesterolia. Niin olen ainakin aiemmin oppinut.  

Kolesterolin historiasta -synteesin selvittelystä Nobel 1964 Kondrad Bloch, Feodor Lynn

http://www.nutri-facts.org/eng/expert-opinion/detail/backPid/598/article/a-hundred-year-history-of-cholesterol/

A hundred year history of cholesterol

May 01, 2015 - 

Winners of the Nobel Prize in 1985, Professors Joseph Goldstein (seated) and Michael Brown (standing) of the University of Texas recently wrote a brief history of cholesterol and heart disease over the previous century in Cell – with a highly justified focus on their own groundbreaking research contribution.

Joseph Goldstein, MD; Michael Brown, MD; University of Texas, Dallas, USA

"Today, around 25% of all deaths in industrialized countries can be attributed to coronary heart disease. It may come as some surprise that heart attacks were first recognized as a clinical condition as late as 100 years ago. In 1910, the German chemist, Adolf Windaus found the first hint that cholesterol tended to mass in atherosclerotic plaques. In 1938, Norwegian physician Carl Müller first described the hereditary condition familial hypercholesterolemia (FH) where the concomitant greatly increased blood cholesterol levels were associated a massive increase in a risk of heart attack in middle age. In 1955, John Gorman, a physician from the University of California, first separated blood lipoproteins from blood plasma into LDL and HDL. He then looked at the plasma of patients who had had heart attacks and consistently found significantly higher levels of LDL and lower levels of HDL.

On a population level, communities with low fat intakes also tend to have low cholesterol levels in their blood, but if they should move from that community to a region with high fat intake, then their plasma cholesterol levels will rise to a similar level as the locals. 

Cholesterol is indirectly synthesized from repeated polymerization of the simple acetate moiety. In 1964, the Nobel Prize was given to Konrad Bloch and Feodor Lynen who first found the metabolite 3-hydroxy-3 methyl glutarate attached to CoA (HMG CoA) which was dedicated to cholesterol synthesis. From this discovery, research concentrated on regulating the cholesterol synthesis rate controlling enzyme, HMG CoA reductase.

A LDL particle is spherical in shape with a phospholipid coating around a core filled with cholesterol ester molecules. A single protein, apoliprotein B (apoB), is bound to the phospholipid surface. One theory as to the role of LDL in plaque formation is that it partially penetrates the vascular epithelium. The exposed lipids are oxidized, which in turn modify the ApoB structure. The modified ApoB attracts the attention of wandering macrophages in the blood, which ingest the LDL and are then themselves converted to cholesterol-laden foam cells. The foam cells themselves secrete metabolites that result in severe local inflammation and the initiation of plaque formation.

In the late seventies, Goldstein and Brown were able to demonstrate how cells take up LDL. They found specific surface receptors in cells (clustered in coated pits) that bind with the apoB. The LDL is then admitted to the cell where cholesterol is released by the action of cholesterol esters. They also discovered a homeostatic feedback mechanism that meant increased cell cholesterol levels resulted in a reduction in the production of LDL receptors and the HMG CoA reductase. There is an important genetic component to density of LDL receptors in cells. The genes of sufferers of familial hypercholesterolemia (FH) result in a major reduction in the concentration of LDL receptors, hence the cells are much less able to process cholesterol with a resulting massive build-up of cholesterol in the blood plasma itself.

It was in 1976 that the Japanese company Sankyo first developed the class of cholesterol lowering pharmaceutical agents known as statins. They work by inhibiting the cellular production of HMG CoA reductase. However, it was not until 1987, that the first statin for human use was approved (Merck’s Mevacor). Whilst it was known that statin regulated the cells cholesterol feedback mechanism, it was not known how. This situation was resolved by Goldstein and Brown in the nineties. They found a key regulating substance called sterol regulatory element binding protein-1 (SBREP-1) and over the following years, elucidated its complex intracellular journey from the cell membrane to the nucleus. 

The targeted application of therapies design to reduce LDL levels in blood has undoubtedly made a major contribution in treating and preventing heart disease. However, the decision on when to intervene remains complex and would be aided immeasurably if rapid, non-invasive methods could be developed that detect and monitor atherosclerotic plaques in the coronary arteries."

Based on: Goldstein JL & Brown MS, A Century of Cholesterol and Coronaries: From Plaques to Genes and Statins, Cell 161, March 26, 2015

Last updated: 01.05.2015

Kahvi, kahvi, kahvi ja kahvi- miten ne vaikuttavat kolesteroliin?

Pannukahvi, filtterikahvi,  ranskalainen kahvi, ei-ranskalainen kahvi, maitokahvi, kermakahvi, murokahvi, murokahvi maidolla, murokahvi kermalla, kofeiiniton kahvi jne
 Oma kokemus:  nuorempana en käyttänyt kahvia  (vaan  lähinnä hunajavettä) , opiskeluaikana en myöskään. Jostain syystä kuitenkin  yli 20 vuotiaana aloin käyttää josain vaiheesas töissä kahvia. Siihen aikaan Suomessa  oli pannukahvi. 1976 tulin Ruotsiin. Täällä kahvi oli erittäin vahvaa- sanoivat härän vereksikin-  ja sitä käytettiin paljon, ( tuopakanpolttokin sairaaloissa antoi oman  arominsa kahviin- itse en ole koskaan polttanut,) joten minunkin kahvin käyttöni  töissä lisääntyi Rutosin puolella.  Sitten kun  aloin pitää sitä keliakiadieettiä  1981,olin välillä myös ilman kahvinkäyttöä, ilman valkoista sokeriakin,  mutta  huomasin  oireen steatorrhea joka paheni   vaikka dieetti oli  mielestäni gluteeniton. Silloin, joku vuosi,  huomasin että  kahvia käyttämällä voin vähentää stetatorrheaa. ainakin normalisoida väriltään,  enkä sitten ole  ollut ilman kahvia viime vuosina. Kesällä  tulee käytettyä murukahvia ,jonka opin  naapurilta Juuselalta  kesämökillä.  Se on tosiaan vahvampaa ja sillä voi hyvin.  Koen kahvin postiivisena ruoansulatukselle minun tapauksessani. Pidän stetatorrhean syynä sitä, että olin jo 35 kunnes aloitin  gluteenittoman, joten suolessa voi olla pysyvää imeytymisvikaa, siis asia  voinee olla  sekundääristä eikä primääristä juuri maksasta johtuvaa - tästä en ole varma. Enne kuin aloitin  GFD-dieetin ja olin huonossa kunnossa, kun  mikään  ei imeytynyt,  GT avot olivat jkv koholla- sen ainoan kerran 1981 kesäkuussa Suomessa on ollut jokin  vika maksa-arvoissa).
 Olen sitä mieltä että kahvissa on maksalle edullista  edellyttäen että löydetään se oikea muoto kahvista. Koetan ottaaq kahvini  ruoan jälkeen, siis se on jälkiruoka,  ei tyhjään mahaan.  Ajattelen että se on  ruoansulatusta stimuloiva.

https://www.sciencedaily.com/releases/2007/06/070614162223.htm

 Through research in the test tube and in mice, she and Moore found that in the intestine, cafestol activates FXR and induces FGF15, which reduces the effects of three liver genes that regulate cholesterol levels. While it is still unclear whether cafestol itself reaches the liver, the finding does confirm that the effect of the compound is in the intestine, which is directly involved in the transport of bile acids.

HUOMAAN ETTÄ ASIA ON AJATELTU JA TUTKITTU VALMIIKSI JO:
 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25291138

(Hakusana "Coffee and cafestol" johtaa esim otsikkoon  "Coffee and liver health"

PubMed

US National Library of Medicine National Institutes of Health

Search database

J Clin Gastroenterol. 2014 Nov-Dec;48 Suppl 1:S87-90. doi: 10.1097/MCG.0000000000000240.

Coffee and liver health.

Morisco F¹, Lembo V, Mazzone G, Camera S, Caporaso N.

Abstract

Coffee is one of the most widely used beverages in the world. It includes a wide array of components that can have potential implications for health. Several epidemiological studies associate coffee consumption with a reduced incidence of various chronic diseases such as diabetes, cardiovascular diseases, and neurodegenerative diseases.
Over the past 20 years, an increasing number of epidemiological and experimental studies have demonstrated the positive effects of coffee on chronic liver diseases. Coffee consumption has been inversely associated with the activity of liver enzymes in subjects at risk, including heavy drinkers.
 Coffee favours an improvement in hepatic steatosis and fibrosis, and a reduction in cirrhosis and the risk of hepatocellular carcinoma. The mechanisms of action through which it exerts its beneficial effects are not fully understood. Experimental studies show that coffee consumption reduces fat accumulation and collagen deposition in the liver and promotes antioxidant capacity through an increase in glutathione as well as modulation of the gene and protein expression of several inflammatory mediators. Animal and in vitro studies indicate that cafestol and kahweol, 2 diterpens, can operate by modulating multiple enzymes involved in the detoxification process of carcinogens causing hepatocellular carcinoma. It is unclear whether the benefits are significant enough to "treat" patients with chronic liver disease. While we await clarification, moderate daily unsweetened coffee use is a reasonable adjuvant to therapy for these patients.

PMID:

25291138

[PubMed - indexed for MEDLINE]

• (Suomennettava myöh).  18.2. 2016

Voiko maksasyövän kehittymistä estää?

(Tässä maintisen vain miksi sappiaineenvaihduntakin minua kiinnostaa. Äitini kuoli  alle 63 vuotiaana nopeasti ilmeentyneesenamksasyöpään. Tiesin että hänellä oli jo minunlapsuudestani cholpatia.  ja sappikivikohtauksia ja sen  ajan tapaan "kiviä ajettiin pois" öljykuureilla.  Röntgenologisesti muistan että hän olisi sanonut että sappirakko oli täyttymätön kuvauksessa. Mutta hänen sappisakkoaan ei poistettu. hänelle kehitty  onglemia kuten  painonkertymä,, vatsanpintakipuja tajoittain. Öisäksi hänen äitinsä kuolinsyy oli puhjennut sappirakko.  Alkoholiongelmaa heillä tosiaankan ei ollut. cholepatian takana.  Tässä en toista  sitä  keliakia historiaa  äidinsiskolla tai minulla- ja siihen liittyvää  oireistoa joka tuo maksankin osuuden mieleen.  Serkulla hoidettiin jotain autoimmuunia maksatautia ihan Helsingissä asti. Siis  maksa tulee silloin tällöin ajatelluksi ja siksi  otan pihteihin blogissa  otsikot tauriini ja kolesteroli- tämä  asia on monessa kohdassa toistettua mutta pitkien sitaattiartikkelilistojen muistiinpanon  jälkeen on hyvä maintia tausta motiivina)  

LÄHDE: 

Hepatology. 2015 Jan;61(1):161-70. doi: 10.1002/hep.27274. Epub 2014 Oct 30. 

Prevention of spontaneous hepatocarcinogenesis in farnesoid X receptor-null mice by intestinal-specific farnesoid X receptor reactivation.

Degirolamo C¹, Modica S, Vacca M, Di Tullio G, Morgano A, D'Orazio A, Kannisto K, Parini P, Moschetta A.

Tiivistelmä: Abstract

Avainasemassa oleva farnesoidi-X- reseptori on säätämässä  sappihappojen homeostaasia, sillä se kontrolloi niitten synteesiä, sisäänvirtausta, ulosvirtausta ja detoksikaatiota suoli/maksa-akselilla. Tässä  sappihappohomeostaasissa on säätelyn poistuminen on assioioitavissa maksasolusyöpään ja spontaaniin maksasyövän kehittymiseen- tämä on todettu  FXR-poistogeenisellä hiirellä . Tällainen uhkaava maksan pahanlaatuinen kasvi on assosioitunut sekä  FXR-geenideleetioon että FXR-transkriptioaktiivisuuden  inaktivoitumisen jälkeisiin sappihappovälitteisiin aineenvaihdunnallisiin poikkeavuuksiin

Tässä tutkimuksessa hypoteesina oli, että suolistoselektiivinen FXR:n uudelleen aktivoiminen saattaisi riittää palauttamaan  FGF15/Cyp a1- enterohepaattisen akselin ja mahdollisesti antamaan suojaa  hepatosellulaarista syöpää vastaan. 

Tätä selvittelyä varten kehitettiin FXR 0-hiiri,ja kontrollihiiri, joka uudestaan  ilmensi konstitutiivisesti aktiivista FXR (reseptoria)   enterosyyteissään  ( FXR (-/-) iVP16FXR) ja vastaavia kontrollihiiriä FXR(-/-)iVP16).

FXR-nolla-hiirillä suolistoselektiivinen FXR-reaktivaatio normalisoi sappihappojen enterohepaattisen kierron ja samalla säätyi ylös suoliston FXR-transkriptomi ja sappihappojen hepaattisen synteesin vähentäminen. Hiirten ollessa 16 kk suolisto FXR:n reaktivaatio suojasi näitä FXR-nolla-hiiriä spontaanin maksasyövän kehkeytymiseltä, joka muuten tapahtui  FXR-nolla-hiirillä. 

Suolisto_FXR- aktivaatio vaikutti maksasuojaa palautamalla maksan homeostaassia, rajoitamalla solujen  proliferaatiota ( alentuneen   Cykliini D1- ilmenemisen kautta) vähentämällä maksan tulehdusta ja fibroosia ( sekä  Stat 3 aktivaatiota että  kollageenisaostumista   vähentämällä).

Selektiivinen suolisto-FXR-modulaattori voisi  edustaa  mahdollista terapeuttista interventiota ( puuttumista asiaan)  tämän tuhoavan pahanlaatuisen maksataudin estämisessä , vaikka henkilöllä olisi somaattinen FXR-mutaatio

• Farnesoid X receptor (FXR) is the master regulator of bile acid (BA) homeostasis because it controls BA synthesis, influx, efflux, and detoxification in the gut/liver axis. Deregulation of BA homeostasis has been linked to hepatocellular carcinoma (HCC), and spontaneous hepatocarcinogenesis has been observed in FXR-null mice. This dreaded liver neoplasm has been associated with both FXR gene deletion and BA-mediated metabolic abnormalities after inactivation of FXR transcriptional activity. In the present study, we addressed the hypothesis that intestinal selective FXR reactivation would be sufficient to restore the fibroblast growth factor 15 (FGF15)/cholesterol-7alpha-hydroxylase (Cyp7a1) enterohepatic axis and eventually provide protection against HCC.  
•  To this end, we generated FXR-null mice with re-expression of constitutively active FXR in enterocytes (FXR(-/-)iVP16FXR) and corresponding control mice (FXR(-/-)iVP16).  In FXR-null mice, intestinal selective FXR reactivation normalized BA enterohepatic circulation along with up-regulation of intestinal FXR transcriptome and reduction of hepatic BA synthesis.  At 16 months of age, intestinal FXR reactivation protected FXR-null mice from spontaneous HCC development that occurred in otherwise FXR-null mice. 
•  Activation of intestinal FXR conferred hepatoprotection by restoring hepatic homeostasis, limiting cellular proliferation through reduced cyclinD1 expression, decreasing hepatic inflammation and fibrosis (decreased signal transducer and activator of transcription 3 activation and curtailed collagen deposition). .

Johtopäätös, CONCLUSION:

 Suolisto-FXR on riittävä palauttamaan  sappihappojen homeostaasin FGF-akseliteitse ja estämään maksavaurion progredioitumista, edelleen kehittymistä,  maksasolusyöväksi, jopa silloin kun maksan FXR on puuttuvainen

• Intestinal FXR is sufficient to restore BA homeostasis through the FGF15 axis and prevent progression of liver damage to HCC even in the absence of hepatic FXR. Intestinal-selective FXR modulators could stand as potential therapeutic intervention to prevent this devastating hepatic malignancy, even if carrying a somatic FXR mutation.

© 2014 by the American Association for the Study of Liver Diseases.