söndag 14 februari 2016

FXR ja pravastatiini

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24463082
Pravastatiini on vesiliukoinen, päinvastoin kuin muut statiinit.

BACKGROUND:

Statins are suggested to preserve gallbladder function by suppressing pro-inflammatory cytokines and preventing cholesterol accumulation in gallbladder epithelial cells. They also affect cross-talk among the nuclear hormone receptors that regulate cholesterol-bile acid metabolism in the nuclei of hepatocytes. However, there is controversy over whether or how statins change the expression of peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR)alpha, PPARgamma, liver X receptor alpha (LXRalpha), farnesoid X receptor (FXR), ABCG5, ABCG8, and 7alpha-hydroxylase (CYP7A1) which are directly involved in the cholesterol saturation index in bile.

METHODS: Human Hep3B cells were cultured on dishes. MTT assays were performed to determine the appropriate concentrations of reagents to be used. The protein expression of PPARalpha and PPARgamma was measured by Western blotting analysis, and the mRNA expression of LXRalpha, FXR, ABCG5, ABCG8 and CYP7A1 was estimated by RT-PCR.

RESULTS: In cultured Hep3B cells, pravastatin activated PPARalpha and PPARgamma protein expression, induced stronger expression of PPARgamma than that of PPARalpha, increased LXRalpha mRNA expression, activated ABCG5 and ABCG8 mRNA expression mediated by FXR as well as LXRalpha, enhanced FXR mRNA expression, and increased CYP7A1 mRNA expression mediated by the PPARgamma and LXRalpha pathways, together or independently.

CONCLUSION: Our data suggested that pravastatin prevents cholesterol gallstone diseases via the increase of FXR, LXRalpha and CYP7A1 in human hepatocytes.

PMID:: 24463082; [PubMed - indexed for MEDLINE]

Free full text.
Toinen lähde:

2011 Oct;26(10):1544-51. doi: 10.1111/j.1440-1746.2011.06748.x.

Pravastatin modulates liver bile acid and cholesterol homeostasis in rats with chronic cholestasis. Kolouchova G¹, Brcakova E, et al.

BACKGROUND AND AIM: The administration of pravastatin to patients with cholestatic liver disease has suggested the potential of the drug with regard to reducing raised plasma cholesterol and bile acid levels. Information about the mechanisms associated with this effect is lacking. Thus, the aim of the present study is to evaluate pravastatin effects on the liver bile acid and cholesterol homeostasis in healthy and cholestatic rats.

METHODS: Control sham-operated and reversibly bile duct-obstructed (BDO) rats were treated with pravastatin (1 or 5 mg/kg) or the vehicle alone for 7 days after surgery.

RESULTS: Lower doses of pravastatin reduced bile acid plasma concentrations in cholestatic animals. The effect was associated with reduced liver mRNA expression of Cyp7a1, Cyp8b1, Mrp2, Ugt1a1 and the increased expression of Bsep (Abcb11)

In addition, BDO-induced increase in the liver content of cholesterol was normalized by pravastatin. The change was accompanied by the reduced liver expression of Hmg-CoA reductase, LDL receptor, and Acat2, and induced the expression of Abca1 and Mdr2. These changes corresponded with the upregulation of nuclear receptors LXRα and PPARα, and the downregulation of FXR, CAR, SREBP-2 (sterol regulatory element.binding protein ) and HNF1α (Hepatic Nuclear Factor).

High doses of pravastatin lacked any positive effects on bile acids and cholesterol homeostasis, and blocked bile formation through the reduction of the biliary excretion of bile acids.

CONCLUSIONS: Pravastatin rendered a positive reduction in BDO-induced increases in plasma bile acid concentrations and cholesterol liver content, mainly through the transcriptionally-mediated downregulation of genes involved in the synthesis of these compounds in the liver.

Comment in

Effects of statins on cholestasis: good, bad or indifferent? [J Gastroenterol Hepatol. 2011]

FXR ja statiini

http://circ.ahajournals.org/content/130/Suppl_2/A15690.abstract

Statins as Potential Farnesoid X Receptor Modulators in Atrial Cardiomyocytes: A Gender, Age and miR328 Controlled Response

Abstract

... Farnesoid X receptor (FXR) plays an important role in lipid and glucose metabolism and statins are known negative regulators of FXR expression. The role of FXR in atrial fibrillation (AF) has not been defined. MicroRNA-328 (miR-328) a small non-coding RNA contributes to adverse electrical remodeling in AF a common complication after coronary artery bypass grafting (CABG). The present study aimed to examine the levels of FXR mRNA and miR328 in 30 consecutive patients undergoing CABG.

Post reperfusion, mean (S.E.) FXR mRNA levels increased

adjusted the results for the combined confounding effect of age, gender and statin therapy.
...FXR mRNA post-pre CABG in patients under statin therapy were -2.6 units lower (95% C.I.-4.43,-0.80) than in patients not taking statins (p=0.007).
Each additional year of age results in FXR mRNA being 0.27 units higher (95% C.I. 0.04, 0.48) (p=0.018). Female patient FXR mRNA was 2.10 units higher (95% C.I. 0.12, 4,09) than their male counterparts
... These results suggest that FXR regulation during CABG is dependent on statin therapy, is gender specific and increases with age. Also the inverse relation of FXR mRNA with miR-328 suggests a possible interplay between metabolic and electrical substrate alterations for the atrial myocardium during CABG.

fredag 12 februari 2016

FXR Gene

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/9971

Official Symbol: NR1H4provided by HGNC
Official Full Name: nuclear receptor subfamily 1 group H member 4provided by HGNC
Primary source: HGNC:HGNC:7967
See related: Ensembl:ENSG00000012504; HPRD:04827; MIM:603826; Vega:OTTHUMG00000170359
Gene type: protein coding
RefSeq status: REVIEWED
Organism: Homo sapiens
Lineage: Eukaryota; Metazoa; Chordata; Craniata; Vertebrata; Euteleostomi; Mammalia; Eutheria; Euarchontoglires; Primates; Haplorrhini; Catarrhini; Hominidae; Homo
Also known as: BAR; FXR; HRR1; HRR-1; RIP14
Summary: This gene encodes a ligand-activated transcription factor that shares structural features in common with nuclear hormone receptor family members. This protein functions as a receptor for bile acids, and when bound to bile acids, binds to DNA and regulates the expression of genes involved in bile acid synthesis and transport. Alternatively spliced transcript variants encoding different isoforms have been described. [provided by RefSeq, Feb 2016]
Orthologs Hiiri

Bibliography

GeneRIFs: Gene References Into FunctionsWhat's a GeneRIF?

Submit: New GeneRIF Correction See all (149)

Väitöskirja sappiaineenvaihduntaan vaikuttavista tekijöistä

https://gupea.ub.gu.se/handle/2077/40886
Kävin kuuntelemassa tämän väitöstilaisuuden 12.2. 2016 Sahlgrenskan Akatemiassa.
Väitöstyöntekijä on Sama Islam Sayin. (SI. Sayin) Vastaväittäjänä toimi Itävallasta Wienin Yliopistosta Michael Trauner.
Väitöskirja perustuu kahteen osatyöhön.
I Ensimmäinen on julkaistu vuonna 2013 otsikolla Gut microbiota regulates bile acid metabolism by reducing the levels of tauro-beta-muricholic acid, a naturally occuring FXR antagonist.
Tässä työryhmässä huomaan myös suomalaisia olleen mukana kuten S. Jäntti, T. Hyötyläinen.
II Toinenn työ: Differential FXR-mediated regulation by the gut microbiota in the liver and the intestine.

Suomennosta ruotsalaisesta ja englantilaisesta abstraktista

Tausta:
Suolistoflora, suolistossamme elävä mikrobien moninainen kokoomus on ympäristötekijä, jolla on syvällistä suoraa vaikutusta isäntäkehon ( siis meidän ihmisten) niin terveyteen kuin tautiin.

Sappihapot ovat sisäsyntyisiä, endogeenisiä, kolesteroli-johdannaisia, joita suoliston mikrobiflora voi muokata, ja ne toimivat signaloivina molekyyleinä ihmisen aineenvaihdunta-prosessien säätelyssä.

Työn tarkoitus:
Tässä väitöskirjatyössä tutkitaan suolistokasvuston (suolistofloran) osuutta sappihappojen aineenvaihduntaan ja signalointiin käyttämällä apuna suolistobakteerittomia hiiriä, joita vertailtiin normaaliravinnolla kasvatettuihin hiiriin, joilla oli suolistofloraa.

Tulos:

Havaittiin suolistofloran säätelevän sappihappojen aineen-vaihduntaa usealla tasolla, myös yksittäisten sappihappolajien osuuksilla ja sappihappojen homeostaasiin osallistuvien geenien ilmentämisellä.

Havaittiin, että erityisesti suolistomikrobit alensivat hiiren primäärin sappihapon tauro-beta-murikoolihapon (T-betaMCA) pitoisuuksia. Edelleen tunnistettiin, että tämä sappihappo toimii FXR-tumareseptorin estäjänä, siis vastavaikuttajana eli antagonistina.

FXR on lyhennys sanoista " Farnesoidi X-reseptori," joka on eräs tumareseptori ( nuclear receptor, NR).

Farnesoidi-x- reseptori ( FXR) välittää negatiivista takaisinsyöttöä (negative feed back) sappihappohomeostaasin säätelyssä;, FXR osallistuu useiden fysiologisten prosessien säätelyyn.

Tässä työssä tutkijat tunnistivat sappihappoaineenvaihdunnan säätelyn taustalla olevan molekyylitason mekanismin, kuten T-betaMCA-sappihapon välittämän FXR -aktiivisuuden eston eli inhibition.

Mutta koska ihmisiltä puuttuu vastaava sappihappo T-betaMCA, niin tällä väitöstyöllä on eräs tärkeä osa selitettämässä hiiritutkimusten ja kliinisten tutkimusten välisiä eroja, kun suunnataan terapiaa FXR- reseptorin toiminnan muuntamiseen hoidettaessa gastrointestinaalisia tauteja.

Jotta saataisiin parempaa ymmärtämystä suolistomikrobien vaikutuksesta FXR- signalointiin, kehitettiin (germ free) hiiriä, joilta puuttui funktionaalinen FXR ja kartoitettiin FXR:n kautta tapahtuva geenisäätö.

Tutkittiin FXR:stä riippuvaisen geeni-ilmenemän säätö suolistosta ja maksasta. Tutkittiin tärkeimmät elimet tässä FXR- välitteisessä sappihappoaineenvaihdunnan säätelyssä. Reseptoria FXR ilmenee maksassa hyvin runsaasti.

Havaitsimme, että suolistoflora voi säädellä FXR:n kohdegeenien ilmenemää suoralla FXR-sitoutumisella promottoreihin.

Mutta maksassa tapahtuu todennäköisesti proteiini-proteiini- interaktioita FXR:n ja muiden koregulaattorien kesken

Jöhtopäätöksenä: Tämä tutkimus vahvistaa suolistomikrobit avainasemassa olevaksi vaikuttajaksi sappihappojen aineenvaihdunnassa ja FXR- signaloinnissa, jota tapahtuu suolessa ja maksassa.

Näistä löydöistä päätellen mikrobit ovat varteenotettava tekijä, kun hoidetaan gastrointestinaalisia tauteja suuntaamalla sappihappovälitteiseen FXR-signaloinnin estämiseen.

The collection of microbes in our gastrointestinal tract, the gut microbiota, is an environmental factor that has profound impact on host health and disease. Bile acids are endogenous cholesterol-derived molecules that can be modified by the gut microbiota and function as signaling molecules in regulation of host metabolic processes. This thesis investigates the role of the gut microbiota on bile acid metabolism and signaling by comparing mice that lack microbiota with their conventionally-raised counterparts. We found that the gut microbiota regulates bile acid metabolism at several levels, including proportionalities of individual bile acid species and expression of genes involved in bile acid homeostasis. Specifically, the gut microbiota decreased levels of mouse primary bile acid tauro-beta-muricholic acid (T-βMCA), which we identified as an antagonist of the nuclear receptor farnesoid-x-receptor (FXR). FXR mediates negative feedback regulation of bile acid homeostasis, as well as regulation of several physiological processes.
Hence, we identified the molecular mechanism behind microbial regulation of bile acid homeostasis as T-βMCA mediated inhibition of FXR activity. Since humans lack T-βMCA, this thesis plays an important role in explaining the existing discrepancies between mouse and human studies targeting FXR for treating gastrointestinal diseases. Furthermore, in order to better understand the effect of the microbiota on FXR signaling, we re-derived mice that lacked functional FXR as germ-free and mapped microbial regulation of genes through FXR. We found that the microbiota can regulate expression of FXR target genes through direct FXR binding to promoters in the intestine, while protein-protein interactions between FXR and other co-regulators are likely regulated in the liver.
In conclusion, this study establishes the microbiota as a key player in bile acid metabolism and FXR signaling in the liver and the intestine. The findings from this thesis implicate the microbiota as an important factor that needs to be taken into consideration in treating gastrointestinal diseases by targeting bile-acid mediated FXR signaling.

ISBN:

978-91-628-9703-1 (PDF)
978-91-628-9702-4 (Print)

söndag 24 januari 2016

Tumakalvo, tumalamina, SREBF1

Structure and function of the nuclear lamina. The nuclear lamina lies on the inner surface of the inner nuclear membrane (INM), where it serves to maintain nuclear stability, organize chromatin and bind nuclear pore complexes (NPCs) and a steadily growing list of nuclear envelope proteins (purple) and transcription factors (pink). Nuclear envelope proteins that are bound to the lamina include nesprin, emerin, lamina-associated proteins 1 and 2 (LAP1 and LAP2), the lamin B receptor (LBR) and MAN1. Transcription factors that bind to the lamina include the retinoblastoma transcriptional regulator (RB), germ cell-less (GCL), sterol response element binding protein (SREBP1), FOS and MOK2. Barrier to autointegration factor (BAF) is a chromatin-associated protein that also binds to the nuclear lamina and several of the aforementioned nuclear envelope proteins. Heterochromatin protein 1 (HP1) binds both chromatin and the LBR. ONM, outer nuclear membrane. Coutinho et al. Immunity & Ageing 2009

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18435918

Kolesterolin homeostaasista hyvä artikkeli. Se on pitkä olen itse kahlannut sitä vasta puoleenväliin.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3204063/

Eräs olennainen asia: kolesteroli on erittäin tärkeä molekyyli ihmiselle, koska se kuuluu ihmisen suojaan, kalvojen suojarakenteeseen. Sen takia keho tuottaa sitä joka solullaan tarpeen mukaan.. Ainoa haitta kolesterolin automaattiselle homeostaasille on käytännölllisesti katsoen se . että ihmiset syövät sitä valmiissa muodossa liikoja, jolloin se on vain eräs molekyyli, joka pitää maksan avulla hävittää ja erittää, koska sitä ei voi käyttää energiaksi ja polttaa lämmöksi, se on siksi monimutkainen. - tai sitten synteesin yksipuolisia raaka-aineita syödään liikaa siten että koko geneettiinen lipidikirjotasapino järkkyy, koska kolesterolia syntyy absoluuttisen välltämättömänä molekyylinä hyvin perustavista elementeistä joita tulee sokerista ja kovasta rasvasta.
Tyydyttämättömät öljyt ylittävät sen kynnyksen että ne pelkästään rasittaisivat ja paisuttaisivat kolesterolisynteesitietä koska niistä voi tulla tasapainoisesti muita kalvolipidejä.

Varsinainen kolesterolin normalisointi pitäisi alkaa rafiiknnoidun sokerin ja kovien rasvojen vähentämisestä. Lisäksi jos haluaa suojata omaa maksaansa ja sappeansa valmiin kolesterolin detoksiakaatiokuormalta, ei käytä 1 kananmunaa enempää kolesterolia päivässä. Hiven ravintokolesterolia antaa kyllä pientä tukea endogeeniselle kolesterolitehtaalle- että sen ei tarvitse käydä ylikierroksilla. siis noin 300 mg kolesterolia päivässä , kuten yhdessä kananmunassa.

Kaikenlaiset kolesterolia alentavat lääkkeet ovat varmaan hyödyksi koska nykyihmiskutna syö todella aivan järkyttävän epäfysiologisesti.

Jos niistä kolesterolia alentavista lääkkeistä tulee lihaskipuja, se saattaa olla paha merkki. Ei sovi silloin. Parempi koettaa järkevöidä ravintoa - tosin nykyajan ylijärkevä ihmiskunta menee johtopäätöksissään usein väärään ja luonnonkansoilla saattaa olla siinä suhteessa joitain etuja. ei kai eläinkunnassakaan ole kolesteroli ja lipidiongelmaa muuta kuin ihmisen hoitamilla eläimillä.

Kolesterolivaikutus tumassa ?

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26754536

2016 Jan 12;15(1):4. doi: 10.1186/s12944-015-0175-2.

Why high cholesterol levels help hematological malignancies: role of nuclear lipid microdomains.

Codini M¹, Cataldi S¹, Lazzarini A², Tasegian A¹, Ceccarini MR¹, Floridi A², Lazzarini R², Ambesi-Impiombato FS³, Curcio F³, Beccari T¹, Albi E⁴.

Author information

Abstract

BACKGROUND:
Diet and obesity are recognized in the scientific literature as important risk factors for cancer development and progression. Hypercholesterolemia facilitates lymphoma lymphoblastic cell growth and in time turns in hypocholesterolemia that is a sign of tumour progression. The present study examined how and where the cholesterol acts in cancer cells when you reproduce in vitro an in vivo hypercholesterolemia condition.
METHODS:
We used non-Hodgkin's T cell human lymphoblastic lymphoma (SUP-T1 cell line) and we studied cell morphology, aggressiveness, gene expression for antioxidant proteins, polynucleotide kinase/phosphatase and actin, cholesterol and sphingomyelin content and finally sphingomyelinase activity in whole cells, nuclei and nuclear lipid microdomains.

RESULTS:

We found that cholesterol changes cancer cell morphology with the appearance of protrusions together to the down expression of β-actin gene and reduction of β-actin protein. The lipid influences SUP-T1 cell aggressiveness since stimulates DNA and RNA synthesis for cell proliferation and increases raf1 and E-cadherin, molecules involved in invasion and migration of cancer cells. Cholesterol does not change GRX2 expression but it overexpresses SOD1, SOD2, CCS, PRDX1, GSR, GSS, CAT and PNKP. We suggest that cholesterol reaches the nucleus and increases the nuclear lipid microdomains known to act as platform for chromatin anchoring and gene expression.

CONCLUSION:

The results imply that, in hypercholesterolemia conditions, cholesterol reaches the nuclear lipid microdomains where activates gene expression coding for antioxidant proteins. We propose the cholesterolemia as useful parameter to monitor in patients with cancer.

PMID:: 26754536; [PubMed - in process]
PMCID:: PMC4709975

Free PMC Article

måndag 12 oktober 2015

Mevalonaatitiestä on uusi väitöskirja

https://gupea.ub.gu.se/handle/2077/39229

Titel:	Inhibition of the mevalonate pathway in C. elegans: Consequences and implications
Författare:	Ranji, Parmida

Tämä on niin mielenkiintoinen aihe, olen pohtinut monta kertaa miten ihmeessä voidaan estää mevalonaattitietä ilman seuraamuksia. Katsataan mitä tämä antaa tämä thesis. Tämä on jolloin C.Elegansilla tehty
Wikipedia näyttää siitä hahmon:
https://fi.wikipedia.org/wiki/Caenorhabditis_elegans

MEVALONAATTI -tie vastaa ihmisessä kolesterolin syntetisoimisesta ja sen ohella monesta tärkeästä biomolekyylistä, kuten Q10, koentryymi Q:sta, joka on mitokondriassa elektronitransporttiketjun komponentti , dolikoleista ( jotka ovat tärkeitä N-linkin tekevässä proteiinin glykosylaatiossa) ja isoprenoidesita( jotka voat tärkeitä pienten GTPaasien liittymisessä kalvoon).
Tämä väitöskirja käsittää uusia havaintoja statiinien vaikutuksesta mevalonaattitiehen ja tässä käytetään apuna C- elegans- matoa malliorganismina.
STATIINIT ovat kolesterolia alentavia lääkeaineita, jotka estävät entsyymiä HMG-CoA-reduktaasi. Tämä entsyymi on mevalonaattitiessäå syntetisoitumistahtia rajoittava ja tällä tavalla statiinit pystyvät rajoittamaan kolesterolin ja muiden tämän tien biomolekyylien syntetisoitumisia..
C. ELEGANS toimii erityisen tehokkaana mallina statiinin vaikutuksien tutkimuksessa mevalonaattitien ei-kolesterolisella synteesilinjalla , koska tämä tie on madoissa hyvin konservoitunut muuten paitsi että niistä puuttuu ne entsyymit jotka tekevät kolesterolia.

Tutkijat luonnehtivat C-Elegans mutantin, josta puuttui HMG-CoA-reduktaasi ja he osoittivat, että sen fenotyypit ilmentävät kuin statiinin vaikutuksia C-elegansiin, mutta vakavammassa muodossa. Tutkijat myös osoittivat ,että proteiinin prenylaation estäminen on kriittinen seuraus mevalonaatitien estymisestä C- elegansissa. Koska tällä madolla mevalonaatitien estäminen statiinilla tai entsyymin puuttuminen (hmgr-1 mutaatio) aiheuttaa kasvun jarruttuman ja steriliteetin, on suhteellisen helppoa seuloa esiin resistentit mutantit.

Tutkijat seuloivat noin 150 000 mutagenisoitunutta haploidia genomia ja eristivät neljä statiiniresistenttiä mutanttia, joilla oli gain-of function- mutaatio atfs-1:ssä, joka on positiivinen säätelijä mitokondriaaliselle laskostumattomalle proteiinivastineelle (UPRmt). Kiinnostavaa oli että esi-indusoituminen käytettäessä ethidiumbromidia tai paraquatia luonnolliseen ( wt) matoon tai imettäväissoluihin antoi myös statiiniresitenssin.

Tutkijoitten havainnot viittavat siihen, että statiiniresistenssi mitokondriaalisen homeostaasin ylläpidolla on monissa lajeissa konservoitua. ja se statiinin letaali vaikutus, mikä C. elegansissa havaitaan, aiheutuu primääristi proteiinien prenylaation huononemisesta , mikä johtaa mitokondriaaliseen toiminnanhäiriöön (dysfunction)
.
Tutkijat eristivät lisäksi statiiniresistentin mutantin, jossa oli osittainen toiminnanpuuttumismutaatio (partial loss-of-function mutation) nduf-7:ssä, joka koodaa mitokondriaalisen elektroninkuljetusketjukompleksin (ETC-1) erästä avain komponenttia. Tämä mutaatio aktivoi myös UPRmt ja pitkittää elossapysymistä tuottamalla ROS. Mielenkiintoista oli että geeni ced-4 vaaditaan C- elegansin elämän pidentymiseen nduf-77(et19) mutantissa mutta ei UDPmt induktioon tai statiiniresistenssiin. .
Avainsanat: C. elegans, mevalonate, atfs-1, UPRmt, prenylation, nduf-7, ced-4. (Suom. lb 12.10.2015)

The mevalonate pathway in human is responsible for the synthesis of cholesterol and other important biomolecules such as coenzyme Q (a component of the electron transport chain in mitochondria), dolichols (important for N-linked glycosylation of proteins) and isoprenoids (important for the membrane association of small GTPases). This thesis concerns novel findings about the effect of statin on the mevalonate pathway using C. elegans as a model organism.
Statins are cholesterol-lowering drugs that inhibit HMG-CoA reductase, which is the rate- limiting enzyme of the mevalonate pathway, hence limiting the synthesis of cholesterol and other products from this pathway. C. elegans is a particularly powerful model to study the effect of statin on the non-cholesterol outputs of the mevalonate pathway because this pathway is well conserved in worms except for the key fact that the enzymes required for the synthesis of cholesterol are absent.
We characterized a hmgr-1(tm4368) mutant, which lacks HMG-CoA reductase, and showed that its phenotypes recapitulate the effect of statin on C. elegans but in a more severe form. We also showed that inhibition of protein prenylation is a critical consequence of mevalonate pathway inhibition in C. elegans. Since inhibition of the mevalonate pathway, via statins or hmgr-1 mutation causes growth arrest and sterility, it is relatively easy to screen for resistant mutant.
We screened ∼150,000 mutagenized haploid genomes and isolated four statin-resistant mutants that carried gain-of- function mutations in atfs-1, a positive regulator of the mitochondrial-unfolded protein response (UPRmt). Interestingly, preinduction of this response using ethidium bromide or paraquat in wild type worms or mammalian cells also conferred resistance to statin. Our observations suggest that statin resistance through maintenance of mitochondrial homeostasis is conserved among species, and that the lethal effect of statins in C. elegans are caused primarily through impaired protein prenylation leading to mitochondria dysfunction. We also isolated an additional statin-resistant mutant that carried a partial loss-of-function mutation in nduf-7, which encodes a key component of the mitochondrial transport chain complex1 (ETC-1). This mutation also activates the UPRmt and prolonged life span through production of ROS. Interestingly, the gene ced-4 is required for lifespan extension in the nduf-7(et19) mutant but not for UPRmt induction or resistance to statin.
Keywords: C. elegans, mevalonate, atfs-1, UPRmt, prenylation, nduf-7, ced-4. ISBN: 978-91-628-9514-3

ISBN:

978-91-628-9514-3(printed version)
978-91-628-9513-6(electronic version)

Kolesteroli

Etiketter

Sidor

Leta i den här bloggen

söndag 14 februari 2016

FXR ja pravastatiini

BACKGROUND:

CONCLUSION: Our data suggested that pravastatin prevents cholesterol gallstone diseases via the increase of FXR, LXRalpha and CYP7A1 in human hepatocytes.

METHODS: Control sham-operated and reversibly bile duct-obstructed (BDO) rats were treated with pravastatin (1 or 5 mg/kg) or the vehicle alone for 7 days after surgery.

RESULTS: Lower doses of pravastatin reduced bile acid plasma concentrations in cholestatic animals. The effect was associated with reduced liver mRNA expression of Cyp7a1, Cyp8b1, Mrp2, Ugt1a1 and the increased expression of Bsep (Abcb11)

High doses of pravastatin lacked any positive effects on bile acids and cholesterol homeostasis, and blocked bile formation through the reduction of the biliary excretion of bile acids.

CONCLUSIONS: Pravastatin rendered a positive reduction in BDO-induced increases in plasma bile acid concentrations and cholesterol liver content, mainly through the transcriptionally-mediated downregulation of genes involved in the synthesis of these compounds in the liver.

Comment in

FXR ja statiini

Statins as Potential Farnesoid X Receptor Modulators in Atrial Cardiomyocytes: A Gender, Age and miR328 Controlled Response

Abstract

fredag 12 februari 2016

FXR Gene

Bibliography

Related articles in PubMed

GeneRIFs: Gene References Into FunctionsWhat's a GeneRIF?

Väitöskirja sappiaineenvaihduntaan vaikuttavista tekijöistä

söndag 24 januari 2016

Tumakalvo, tumalamina, SREBF1

Kolesterolivaikutus tumassa ?

Author information

RESULTS:

CONCLUSION:

måndag 12 oktober 2015

Mevalonaatitiestä on uusi väitöskirja

Om mig

Bloggarkiv