Proteiinigeranylgeranylaation tärkeys luonnollisessa immuunivasteessa (Thesis, Akula Murali)

Päivän väitöstilaisuus oli klo 13 -16 välillä. Sali oli miltei täynnä kuulijoita.

Thesis-kirjoja kuitenkin riitti, vaikka tulin aivan tasalta laitokselle.

Vastaväittäjänä toimi USA:sta Pohjois-Carolinan Yliopiston Lääketieteellisen instituutin Biokemian ja Biofysiikan professori Sharon Cambell. Koetan koota lyhyesti sen, mitä käsitin väitöksestä.

Professori Cambell antoi väitöksen aihepiiristä laajaa yleiskuvaa: 

Kyseessä oleva metabolinen tie on aktiivista etikkahaposta päin entsymaattisesti muodostuvien proteiinein ketju ja eräs päätetuote synteesiketjusta on kolesteroli ja sen johdannaiset, mm erilaiset hormonit. Koska liian korkeat kolesteroliarvot ja ja sydänverisuonitaudit ovat maailmassa suuri rasitus, juuri tähän sytnteesitiehen on kohdistettu muutamia lääkkeitä, kuten kolesterolia-alentavien lääkkeiden arsenaali. Näistä tunnetummat lääkkeet ja yleisimmin käytetyt ovat statiinit. Ottaen huomioon että sydäntauti kuolleisuus esim Ruotsissa on päivän METRO:n n mukaan 50 infarktia päivittäin, jouluisin 70,  statiinien ja muiden kolesterolin hallintaan tarkoitettujen lääkkeiden asema lääkelistoilla on ja pysyy vakaana.

 Lisäksi on havaittu että tämä mainittu metabolinen synteesitie osallistuu myös syövän syntyyn, Amerikkalainen professori valaisi asian tutkimisen tärkeyttä, sillä USA:ssa kuolee vuosittain syöpään 609 640 kansalaista,  mikä merkitsee kolmea jumbojetillistä ihmisiä päivittäin.

Verrattuna tilanteeseen, joka vallitsi 1977, on syövän diagnostiikka ja hoito kohentunut kovasti, joten 5 vuoden elossapysyvyys on selvästi parantunut, 20%.

 Mitä tulee syövän hoitoon, ne ovat perinteisesti kirurgiaa, sädehoitoa, kemoterapiaa, hormoneja, immunoterapiaa, täsmennettyä immunoterapiaa. Konvemtionellit syöpäterapiat  ja lääkkeet ovat sytotoksisia, ne ovat myrkkyjä, jotka eivät tee eroa terveen solun ja syöpäsolun välillä , mikä haitaa potilaiden selviytymistä. Sen takia on tärkeää tutkia keinoja, joilla voitaisiin löytää niin täsmällistä syöpäsolua tuhoavaa strategiaa, että normaalit solut eivät kärsisi, vaan oman kehon immuunivaste vahvistettuna voisi itse alkaa tuhota syöpäsoluja.  (Ollaanhan  immuno-onkologian aikakaudessa!)

Päivän väitösaiheen metabolinen tie johtaa mevalonihaposta käsin isopreenirakenteisiin kuten farnesyyliin ja geranylgeranyyliin. ( ennen kuin muodostuu skvaleeni ja kolesterolia).

Nämä proteiinirakenteet ovat tärkeitä sillä ne ovat hydrofobisia ja solukoneiston eräät proteiinit tarvitsevat rasvaliukoista liitettä posttranslationaalisesti päästäkseen pysymään solukalvossa ja pysymään aktiivina. 

Tirdetään eräs proteiinisuurperhe, ne ovat pieniä GTP-aaseja ja ne  tarvitsevat tällaista prenylaatiota: RAS-superperhe.

On havaittu, että 30%:ssa syövistä on tapahtunut RAS- geenin mutaatio, mikä tekee juuri tämän proteiiniryhmän syöpätutkimuksissa kiinnostavaksi. RAS- geeni oli sitäpaitsi ensimmäinen geeni, joka oli havaittu ihmisen onkogeeniksi. Tuumoriperäinen RAS koaktivoituu yhden ainoan aminohapon susbtituutiosta. RAS on onkogeeninen käynnistäjä. Yhtä syöpää kohden on todettu noin 80 mutaatioita, mutta useimmat niistä ovat harmittomia. On olemassa anti-RAS- lähestymistapa lääkekehittelyssä ja se on kliinisen kokeen vaiheessa. RAS - prosessoituminen on avainfunktio, johon kohdistetaan.

On olemassa jo farnesyylitransferaasi-inhibiittoreita (FTI). RAS onkogeeneja on kolme, esim. KRAS ja HRAS. Niistä HRAS on eniten FTI-sensitiivinen ja KRAS vähemmän sensitiivinen Geranylgeranyylitransferaasi1 ei modifioi HRAS-onkogeenia , mutta se pystyy modifioimaan KRAS-onkogeenia. Tämän takia on kiinnitetty nyt huomiota geranylgeranylaatioon  ( On  tutkittu  kaksoisprenylaatio-inhibiittoreiden mahdollisuutta). KRAS- onkogeenistä on tarkempi kuvaus väitökirjassa. 

Väitöskirja pureutuu yksityiskohtiin RAS-superperheen jäsenten prenylaatiotapahtumissa, sillä eri jäsenten prenylaatioden kesken on eriävyyksiä ja vuorovaikutuksia, joita on selvitettävä, jotta saadaan käsitystä siitä, miten ja mitä täsmä lääkettä pitää kombinoida ja mihin prosessikohtaan kohdentaa. Saattaa olla vielä tuntemattomia vaikuttajaentsyymeitäkin ja kofaktoriproteiineja.Tutkija oli seulonut 700 proteiineista mahdollisia vaikuttajia esiin. 

Statiinin merkitystä punnittiin.

Mikä vaikutus on kolesterolisynteesin estoon tarkoitetulla mevalonaattitien ylävirrassa tapahtuvalla prenylaatiotien statiinivaimennuksella näihin RAS-superperheen proteiinien keskinäisiin vuorovaikutuksiin, tasapainoon ja funktiokarttaan? Kun kolesteroli onnistutaan laskemaan, mitä tapahtuu prenylaatiokartalla? Mitä vaikutuksia havaitaan heijastuvan kehoon?)

Prenylaation merkitys näille pienille GTPaaseille on vaikutusajan pidentyminen. Kun ne saavat lipidiankkurinsa prenylaatiosta, ne pysyvät kauemman aikaa vaikuttamassa, aktiivina , ”ON”. . Jos prenylaatio blokeerattiin seurasi RAC1-effektoreitten interaktioita ja tulehduksellinen signalointi käynnistyi ja se oli haitallista.    Prenylaatiolla olitäten  merkitystä luonnollisen immuniteetin ärhäkkyyden suitsemisessa , sillä RAC1:n ollessa prenyloituneena sen interaktiot vaikuttajiin estyivät, kertoo väitöskirja.

 On uutista niveloireiden puolelta kuten synoviittia ja pahaa nivelreumaa. Statiinista tiedetään myosiittititapauksia. Tulee mieleen, että statiini saattaa olla sellainen ”haulikolla variksia” ampumista, josta sitten ”harhahaulit” aiheuttavat asioita, joita pitää kartoittaa myös. Mutta tämä prenylaatiopuolen kartoitus on vasta menossa, kun taas statiinien edut on ja nähty ja lääkekandidaatit voat kokeiluvaiheissa.Statiinine edut  taas jo  näkyvät nopeissa akuuteissa sairauksissa, mutta prenylaatiopuolen vikasäätö heijastuu onkologian  katalasti   näkymättömään alueeseen.