Kolesteroli, oxysterolit V. Leonin mukaan

Kolesterolin ja oxysterolien merkitys.
Leoni Valerion väitöskirjan perusteella.Suomennosta ja lyhennelmää väitöskirjasta.

Kolesterolin merkitys
Kolesterolin biosynteesi
Kolesterolin synteesin jarrutus
Kolesterolin aineenvaihdunnasta
Kolesterolin eritys
Kolesteroli ja aivot
De novo - synteesi, uudissynteesi
Lipoproteiineista (Lp) kolesterolia LRP1 proteiinin avulla
Liian kolesterolin eliminaatio
ApoE
Kolesterolin tuotanto ( efflux) aivoista ulospäin
Kolesterolihomeostaasi Alzheimerin taudissa
Amyloidin muodostus ja statiinien edut
Entä Oxysterolit
Oxysterolien ominaisuuksista
24-hydroxykolesteroli
27-hydroxykolesteroli
AD tauti ja sterolien muodot
7-oxygenoituneet kolesterolilajit
MS ja oxysterolilajit
Oksidatiivinen sressi ja lipidiperoxidaatio
Oxysterolit merkkinä oksidatiivisesta stressistä, lipidiperoksidaatiosta ja ateroskleroosista
Veriaivoeste, BBB ( Blood-brain barrier)
BBB omaa tehtävän suojata keskushermostoa
Likvor, aivoselkäydinneste, CSF, Cerebrospinal fluid
Likvorin laboratoriotutkimuksista
Multippeli Scleroosi (MS)
Miten aksonivaurio MS-taudissa tapahtuu?
Alzheimerin tauti

LÄHDE Leoni Valerio.
On the possible use of oxysterols for the diagnosis and evaluation of patients with neurological and neurodegenerative diseases. Stockholm KI (2005). ISBN91-7140-255-1

Tämä väitöskirja sisältää lähdetiedoissaan niin paljon hyvää ainesta kolesterolin aineenvaihdunnasta aivoissa, että katson aiheelliseksi kerrata perustietona ja suomentaa, mitä nyt asiasta tietoa saa- varsinkin kun tutkimukset ovat koko ajan käynnissä ja monia asioita on vielä hämärän peitossa. Tämän takia on hyvä tietää, mitä jo tiedetään. Muutama lisämerkintä joukossa (FASS, Harper)

KOLESTEROLIN MERKITYS

Kaikissa selkärankaisten soluissa on kolesterolia ja se on tärkeä rakenteellinen elementti. Se pitää yllä solukalvojen fosfolipidien kaksoiskerroksen rakennetta ja funktiota ja sitä pidetään myös tärkeänä kalvojen fluiditeetin puskurina. Se on lisäksi sappihappojen, steroidihormonien ja D-vitamiinin esimolekyyli. Kolesteroli eroaa muista kehon lipideistä erityisellä tavalla: Se on kalliisti syntetisoitu; käytetty joka solun struktuurin koostamiseen; sitä säästetään eri järjestelmillä; sitten sitä eritetään, mutta sitä ei käytetä energiaksi missään vaiheessa. ( Huom: Ravinnon kolesteroli vain moduloi kehon oman kolesterolin synteesijärjestelmiä, mutta sitäkään ei voida käyttää energiaksi). Kolesteroli on keholle erittäin välttämätön molekyyli. De novo-synteesi ja kiertävistä lipoproteiineista (Lp) soluunotto kattaa solujen tarpeet. Miltei joka solu osaa tehdä kolesterolia ja synteesi ottaa energiaa. Jokin solu osaa tehdä kolesterolia muillekin soluille, ja jokin taas lähinnä ottaa sitä vastaan. Liika kolesteroli on solutoksinen ja moni strategia poistaa sitä. Solut saavat exogeenisen kolesterolinsa LDL-partikkeleitten kuljettamana ( Low Density Lipoproteins) ja liiat palautetaan maksaan kolesterolin ”käänteiskuljetuksella” HDL-partikkeleitten avulla ( High Density Lipoproteins)- ja kuljetuksessa tarvitaan ATP:tä sitovia kuljettajia (ABC-kuljettajat).
Normaalisti keho tekee itse 60 % kolesterolistaan (noin 700 mg päivässä). Maksa syntetisoi 10 % kehon kolesterolista ja suolisto myös.
Suositellaan , että ravinto toisi päivittäin korkeintaan 300 mg kolesterolia.


KOLESTEROLIN BIOSYNTEESI

Biosynteesissä on viisi tärkeää kohtaa

Ensi vaiheet: Tavallisesta aineenvaihdunnasta etikkahappotasosta (C2.0) löytyy aktiivia etikkahappoa asetyyli-coentsyymiA (CoA), ja se voi alkaa rakentua myös kolesteroliin päin; ensin asetoasetyyli-CoA molekyyliksi, mutta sitten tarvitaan avainentsyymiä HMG-CoA syntetaasi, joka tekee HMG-CoA-molekyylin ja sitten reduktaasia

Toiseksi: Näistä edellisistä muodostuu mevalonaattia, joka on isoprenoidiyksikkö (Mevalonaattikinaasi, fosfomevalonaattikinaasi ja dekarboksylaasi tarvitaan entsyymeiksi)

Kolmanneksi: Kuusi isoprenoidiyksikköä kondensoituu skvaleeniksi.
(geranyylipyrofosfaattisyntetaasi, farnesyylipyrofosfaattisyntetaasi, ja skvaleenisyntetaasi on tarvittu)

Neljänneksi: Skvaleeni alkaa syklisoitua steroidiksi, lanosteroli.

Viidenneksi: Lanosteroli järjestäytyy kolesteroliksi (C27H46O)
(Voi syntyä isopreenitiestä myös dolikolia, dolikolifosfaattia, ubikinonia, proteiinien isoprenylaatioita)
http://www.nature.com/nrm/journal/v2/n9/images/nrm0901_657a_f3.gif

KOLESTEROLIN SYNTEESIN JARRUTTAMINEN

Kaikkein tärkein askel, missä voi alkaa jarruttaa kolesterolisynteesiä, on vaihe joko ennen HMG-CoA molekyylin synteesiä tai ennen reduktiota.

HMG-CoA (3beeta-hydroxy-3-metyyliglutaryyli CoA) pitää muuttaa mevalonihappomuotoon reduktaasin avulla HMG-CoA reduktaasi.
Tämä reduktaasientsyymi on erityisen tehokkaasti säädelty: negatiivisellä feed back-menetelmällä, proteiinitasolla ja transkriptiotasolla. Jälkimmäiseen taas voi vaikuttaa oxysterolit ja sappihapot. Tähän entsyymiin kohdistetaan lääkevaikutus

FASS2005 Seeruminlipidejä laskevat aineet
HMG-CoA-reduktaasin estäjät: Näitä ovat simvastatiini, pravastatiini, fluvastatiini, atorvastatiini, rosuvastatiini.
Eräillä lääkeaineilla on ollut haittana HMG-CoA molekyylin syntetisoituminen ja kertyminen, koska vain reduktio estyy, ja tästä on seurannut lihaskipuja.

KOLESTEROLIN AINEENVAIHDUNNASTA

Kolesteroli on veteen liukenematon ja kulkee verenkierrossa lipoproteiinien (Lp) mukana. Se otetaan suolistossa talteen ja kuljetetaan imuteitä kylomikroneissa CM (chylus, maitiainen) verenkierron puolelle. Maksaan kertyy sitten periferiasta käänteisellä kuljetuksella HDL partikkeleita ja CM-tähteitä. Kolesteroli voi esteröityä kolesteroliestereiksi (KE) ja muuntua sappihapoiksi ja erittyä, joutua enterohepaattiseen kiertokulkuun joksikin aikaa.

Maksa voi pakata VLDL-partikkeleita ( hyvin keveitä rasvapartikkeleita) lähetettäväksi kehoon. Entsyymit voivat muovailla näitä partikkeleita, kun ne ottavat niistä esim. lipoproteiinilipaasilla (LPL) irrottaen kolmen rasvahapon omaavista glyseroleista (TG) eli triglyserideistä (neutraalirasvoista) vapaita rasvahappoja (FFA, free fatty acids) .

LDL-kolesterolia varten soluissa on reseptorinsa LDLR ja tarkka säätely.
LDL-käyttää ApoB-lipoproteiinia. Jos soluun tulee kolesterolia, synteesivaiheissa inhiboituu reduktaasientsyymi, samoin solun endogeeni kolesterolisynteesi estyy ja samalla kolesterolin esteröityminen stimuloituu ACAT-entsyymillä ( AcylCoA: kolesteroli asyylitransferaasi).

Maksaan palautetaan kolesteroliestereitä HDL-partikkeleissa, joissa on ApoA. Ne saavat kolesterolia suoraan plasmamebraaneista. Siirto on ABC-kuljetusproteiiniperheen välittämää.
Kolesterolin seurassa viihtyy isoprenoidisivuketjuiset rasvaliukoiset vitamiinit. (Esim. K1 vitamiini kukee kylomikroneissa samaa reittiä ja jakaantuu HDL-ApoA1 ja LDL-ApoB partikkeleihin tietyssä laskettavissa olevassa suhteessa).

KOLESTEROLIN ERITYS

Noin gramma (1 g) kolesterolia erittyy päivittäin kehosta. Noin puolet tästä menee ulostuksen mukana muututtuaan sappihapoiksi. Loput erittyy metaboloitumattomina kolesteroleina.
Sappihapoilla on tärkeä tehtävä rasvojen, kolesterolin, vitamiinien ja lääkkeitten liukoisuudessa ja absorptiossa. Noin 95 % sappihapoista resorboituu uudestaan suolesta ja palaa maksaan maksan porttilaskimon kautta (enterohepaattinen kiertokulku).
Sappihappojen synteesissä on kaksi päätietä, neutraalitie alkaa tahtiarajoittavalla entsyymillä kolesteroli 7alfa-hydroxylaasi. Alternatiivi tie, joka on asidinen, hapan, alkaa 27-hydroxylaasilla. Normaalisti terveillä on neutraalitie pääasiallisessa käytössä.

KOLESTEROLI JA AIVOT

Kolesteroli edustaa 2-3 % aivojen painosta. 25 % kehon kaikesta kolesterolista on asettunut aivoihin. Koska veriaivoneste (BBB) estää tehokkaasti kolesterolin oton aivoihin verenkierrosta suoraan, de novo- synteesi on vastuussa miltei kaikesta aivoperäisestä kolesterolista. BBB ( blood brain barrier) estää isojen molekyylien diffuusion tight junction- tasolla kapillaarien ja endoteelien välillä. On osoitettu, että aivojen endoteelisoluilla on kykyä ottaa LDL-kolesterolia luminaalisten LDLR- reseptoreittensa kautta ja translokoida (siirtää LDL seinämän toiselle puolelle) solujen läpi.

Pääosan aivojen kolesterolista oletetaan olevan kahdessa altaassa, toinen niistä on myeliinitupet (oligodendrogliiat) ja toinen on astrosyyttien ja neuronien plasmamembraanit.
Aivojen kolesterolista on 70 % liittynyt myeliiniin ( hermokaapeleitten eristysaine) Valkeasta aineesta on puolet rakentunut myeliinistä ja toistaiseksi tiedetään aivojen olevan kehon kaikkein kolesterolipitoisin elin. Hermokudos kykenee syntetisoimaan kolesterolia ja synteesitahti lisääntyy aivojen kehityksen aikana, mutta sitten tahti tasaantuu hyvin mataliin tasoihin aikuisuudessa. Jälkimmäinen selittyy hyvin tehokkaasta aivojen kolesterolimolekyylien kierrätyksestä. Tästä seuraa, että aivojen kolesterolin puoliintumisaika aikuisen aivoissa on hyvin pitkä, voi olla jopa 5 vuotta.

DE NOVO SYNTEESI, KOLESTEROLIN UUDISSYNTEESI

HMG-CoA-syntaasi esiintyy joissain neuronaalisissa solupopulaatioissa, mutta muita lukuisia kolesterolisynteesin entsyymeitä aivoista ei ole vielä tutkittu. On havaittu useissa viljellyissä embryonaalisissa tai postnataalisissa animaalisissa neuronisoluissa kolesterolin synteesiä. Tämän väitöskirjan mukaan neuronit vaativat gliaperäistä kolesterolia synapsien muodostumiseen. Siis oma neuronaalinen kolesterolituotanto ei ole riittoisa tai sitä ei ole.
Astrosyytit syntetisoivat 2-3 kertaa enemmän kolesterolia kuin neuronit ja fibroblastit. Myelinisaatioprosessista vastaavat solut, oligodendrosyytit, omaavat vielä suuremman kapasiteetin syntetisoida kolesterolia.
On tehty hypoteesi, että neuronit kaiketi säätävät vaimentumaan postnataalin kehityksen kuluessa omaa kolesterolisynteesiään ja luottavat astrosyyteiltä saatuun kolesteroliin ( Tiedetäänhän, että n. 20 astrosyyttiä passaa yhtä neuronia päätyönään). Astrosyytti puolestaan differentioituu postnataalisesti vapauttamaan kolesterolipitoisia lipoproteiineja ( Lp). Havainto siitä, että neuronien oma kolesterolintuotto ei riitä massiiviin synaptogeneesiin gliasolujen puuttuessa osoittaa, että neuronit ovat riippuvaisia exogeenisestä kolesterolista. Kolesterolisynteesistä pidättäytymisellä neuroni voi erikoistua enemmänkin elektrisen aktiivisuuden generoimiseen eikä sen tarvitse tuhlata energiaansa kalliiseen kolesterolisynteesiin - varsinkaan presynaptisissa terminaaleissaan ja dendriittikärjissään, jotka sijaitsevat kaukana neuronin solukehosta, soomasta.

LIPOPROTEIINEISTA (Lp) KOLESTEROLIA LRP1-PROTEIININ AVULLA

De novo-synteesin lisäksi keskushermosto (CNS) voi saada kolesterolia muillakin tavoilla: ottamalla reseptoreihinsa lipoproteiineja, jotka kuljettavat kolesterolia. Klassinen tie on LDL-partikkeleitten otto LDL-reseptorien avulla (LDLR). Useat kokeelliset tutkimukset ovat osoittaneet, että neuroniviljelmissä ainakin tapahtuu lipoproteiinien endosytoosia, jolloin LDL-partikkeleita saadaan talteen LDL-reseptorin ja LDL-reseptoriin liittyvän proteiinin avulla (LRP1 ja LDL- receptor related protein 1).

LIIAN KOLESTEROLIN ELIMINAATIO

Solut eliminoivat liiat kolesterolit käänteiskuljetuksella (reverse cholesterol transport). Neuroni ei anna eikä tuota kolesterolia muille soluille. Apolipoproteiini E (ApoE) aivoissa (vastaa apolipoproteiini B: tä, ApoB, muualla kehossa). Apo E ei ilmene neuronissa, sen sijaan astrosyytissä. Joten neuroneilla näyttää olevan kaksi strategiaa suojautua liialta kolesterolirasitukselta.

APOLIPOPROTEIINI JA LIPOPROTEIINI, JOKA VOI KULJETTAA RASVJA VERENKIERROSSA.
http://www.hdlforum.org/images/fig-1.gif
http://courses.washington.edu/conj/membrane/lipoprotein.gif

Neuronin yksi tapa vapautua liiasta kolesterolista on käänteiskuljetus, jossa ladataan ApoA1- HDL-partikkeleihin kolesterolia kuljetettavaksi poispäin aivosta kohti maksaa. Tätä mekanismia ei ole vielä luonnehdittu aivojen alueelta, mutta jyrsijöillä kuitenkin on keskushermostonsa neuronaalisissa soluissa ABCA1-kuljettajia.
Lisäksi ApoA1 löytyy esim. aikuisen rotan selkäytimestä. On havaittu myös jonkin verran ApoA-sitoutuneen kolesterolin eritystä likvorin kautta. Perustuen likvorin kolesterolin pitoisuuteen ja likvorin uudistumistahtiin, on arvioitu 1-2 mg kolesterolia erittyvän päivittäin tällä tavalla.

Neuronin kvantitatiivisesti tärkein kolesterolin säätömekanismi on kuitenkin kolesterolin konversio, muuttaminen, 24S-hydroxikolesteroliksi, joka – päinvastoin kuin itse kolesteroli, on vesiliukoinen ja voi mennä veriaivoesteen (BBB) läpi.

ApoE
Apolipoproteiini E on eräs päälipoproteiini plasmassa ja aivoille se on aivan tärkein lipoproteiini, joka kuljettaa kolesterolia. Se voi toimia ligandina koko LDL-reseptoriperheelle (siis se voi asettua kaikkiin LDL-reseptoreihin, kolesterolin vastaanottopaikkoihin).
Keskushermoston alueella LDL esiintyy pyöreänä tai kiekkomaisena HDL:n kaltaisena partikkelina Arvellaan, että astrosyyttien kyky tuottaa ApoE-partikkeleita on korkein. Soluviljelmissä nämä solut kykenevät erittämään ApoE-partikkeleita kolesteroleineen viljelyväliaineeseen. Tällä gliasoluperäisellä ApoE-tuotannolla on tehtävänä varustaa neuroneita tarvittavalla kolesterolilla synapsien rakentamista varten ja toisaalta ne ovat vuorovaikutuksissa muihinkin tärkeisiin funktioihin, jotka säätyvät samaisten LDLR-perheen reseptorien kautta. Koska ApoE- ja kolesterolipitoisia hiukkasia on likvorissa, on ilmeistä, että aivoissa on jonkin asteista lipoproteiinien kiertoa ja että ApoE voisi olla päätekijä kolesterolin jakamisesta huolehtivassa verkostossa.

ApoE- alleelimuoto vaikuttaa kolesterolin kuljetuskyvyn tehokkuuteen, joten alleeli kuten ApoE4 katsotaan pääriskitekijäksi Alzheimerin taudissa. Se on myös merkittävä riskitekijä muissakin neuronaalisissa vaurioissa, myös päävammoista toivuttaessa ja muissa keskushermostoa kohtaavissa stresseissä. Oletetaan ApoE:n olevan avainasemassa neuronien normaalissa ylläpidossa ja plastisuudessa (remodelling) samoin korjaantumisissa vauriovasteena - tällaisissa prosesseissa on ApoE4 paljon tehottomampi kuin ApoE3 tai ApoE2.
Ei vielä tiedetä, miten ApoE4 vaikuttaa neuronaaliseen degeneraatioon tai korjaantumisprosessiin ( repair).

KOLESTEROLIN VIRTAUS ( efflux) AIVOISTA ULOSPÄIN

Kolesterolin uudelleen käyttäminen ja kierrätys solujen kesken on tärkeä säätelytekijä aivojen kolesterolin homeostaasissa. Näyttää olevan tarpeellista jonkin asteinen erittäminen aivoista poispäin, jotta kolesteroli olisi tasapainossa. Kolesterolin muuttuminen entsyymillä aineenvaihduntatuotteeksi 24S-hydroxykolesteroliksi, joka kykenee menemään BBB:n läpi, on lähiaikoina pystytty osoittamaan tärkeimmäksi eritysmekanismiksi.
Aivojen arteriovenöösisen konsentraatioeron mittaus on osoittanut, että 24S-hydroxy-kolesterolin poistuma aivoista verenkiertoon vastaa 6 -7 mg päivässä. Maksassa on vastaavaa oxysterolin ottoa, josta voi päätellä että aivot ovat ihmisellä ainoa lähde, mistä kehittyy 24S-oxysterolia.
Entsyymi kolesteroli 24-hydroxylaasi tai CYP46A1, sytokromi P-450-entsyymi, vastaa kolesterolin 24S-hydroxylaatiosta ja sitä löytyy neuronaalisista soluista ja se osoittaa kolesterolin erityksen saavan alkunsa neuroneista käsin ennemminkin kuin gliiasoluista käsin. Mutta sen sijaan vakava-asteisessa AD -sairaudessa oli havaittavissa kolesteroli 24-hydroksylaasin immunoreaktiivisuutta gliaasoluissakin.
Koska miltei kaikki 24S-hydroxykolesteroli on aivoperäistä, sitä voi käyttää aivojen kolesterolihomeostaasin sijaisindikaattorina. On osoitettu, että tämän oxysterolilajin pitoisuudet verenkierrossa heijastavat aivoperäisen kolesterolin tuoton ja maksan metabolian välistä tasapainoa. Kerebraalinen tuotanto on osoittautunut vakioksi, kun taas maksan aineenvaihdunta vaihtelee iän mukana. Kun tämä suhde aivojen ja maksan kesken on vastasyntyneessä 1:4 ja aikuisella 1 : 1, plasmapitoisuudet ovat korkeat ensimmäisen vuosikymmennen aikana, mutta jokseenkin vakioiset toisen vuosikymmenen jälkeen. On tendenssiä oxysterolien veripitoisuuden nousuun 60. ikävuoden jälkeen mahdollisesti johtuen maksan aineenvaihdunnallisen kapasiteetin vähenemisestä.

Koska aktiivien neuronisolujen lukumäärä on todennäköisesti tärkeä seikka 24S-hydroxykolesterolin kerebraaliselle tuotannolle, ei ole yllättävää, jos eri neurologisissa sairauksissa raportoidaan veren 24S-hydroxykolesterolipitoisuuksien muutoksista. 24S-hydroxykolesterolia kuljettaa verenkierrossa samat lipoproteiinit kuin kolesteroliakin, joten muutokset lipoproteiinien sisällössä ja tilavuudessa vaikuttaa myös 24S-hydroxykolesterolien pitoisuuksiin. Tämä suhde täytyy ottaa huomioon, kun käytetään 24S-OH-kolesterolia marköörinä aivojen kolesterolihomeostaasista. Tilanteissa, jolloin plasman kolesterolipitoisuudet vaihtelevat, suhde 24S-OH-kolesterolin ja kolesterolin välillä (24OHC/chol) heijastanee paremmin aivojen kolesterolin homeostaasia kuin absoluuttiset pitoisuudet.

Neurodegeneraation (neuronimäärän vähetessä neuronikadossa) olettaisi johtavan alentuneisiin 24-hydroxylaasipitoisuuksiin ja sitä seuraavaan 24S-OH-kolesterolin vähentyneeseen muodostukseen ja verisuonistoon siirtymisiin ( efflux). Tällainen vähenemä AD-taudissa heijastaa todennäköisesti 24-hydroxylaasia sisältävien neuronien alentunutta lukumäärää. Nämä löydökset ovat yhdensuuntaisia aiempien huomioitten kanssa huomattavasti alentuneista plasman 24S-OH-Chol arvoista vakavassa AD-taudissa- verrattuna terveisiin kontrolleihin.

KOLESTEROLIHOMEOSTAASI ALZHEIMERIN TAUDISSA

http://ladulab.anat.uic.edu/research0.shtml

Viimeksi kuluneina viitenä vuotena on havaittu mahdollista yhteyttä AD-taudin ja kolesterolin kesken.
Hyperkolesterolemiaa on jo kauan pidetty tärkeänä riskitekijänä AD-taudin kehityksessä.
ApoE4-genotyyppi on suurin riskitekijä myöhään alkavalle AD-taudille.
ApoE4 omaa alentuneen kyvyn kuljettaa lipidejä ja lisäksi se on huonommin antioksidanttinen kuin ApoE3.
AD-taudissa on tyypillistä kohonnut reaktiivisten happi- ja typpilajien tuottuminen (ROS, NO). Näillä on kyky oxidoida lipidejä. Suojaavien antioksidanttitekijöitten menettäminen pahentanee mitä tahansa oxidatiivisesta stressistä johtunutta vauriota. ( Oma kommentti: K1 vitamiinin tarve Apo E4 alleellia kantavilla on suurempi).

AMYLOIDIN MUODOSTUS JA STATIINIEN EDUT

Kokeellisesti aiheutettu kaniinin hyperkolesterolemia johtaa patogeenisen amyloidi beeta peptidin ( A beeta) kertymään aivostoon. Kun toisaalta BBB estää tehokkaasti perifeerisen kolesterolin pääsyn aivoon, tämän akkumulaation taustatekijät ovat hämärän peitossa. Soluviljelmissä lisääntyneet kolesterolipitoisuudet edistävät A-beetan muodostumista APP-proteiinista käsin (Amyloid Precursor Protein). Vähentyneet kolesterolipitoisuudet puolestaan estävät A beeta muodostusta APP:stä.

Aivan äskettäin on osoitettu statiinien käytöllä olevan AD-taudissa 40 -70 % riskin vähenemää ( lovastatiini, pravastatiini mm) .
(Statiini on HMG-CoA-reduktaasientsyymin estäjä, kehon oman kolesterolisynteesin alkuvaiheesta). Kuten ateroskleroosissa niin samalla tavalla AD-taudissakin sekä kolesterolista että siitä riippumattomista efekteistä käsin selittyy statiinien edullinen vaikutus. Neuronisolulinjoissa ja perifeerisissä soluissa statiinit näyttävät edistävän suotuisaa vaihdetta APP-proteiinin prosessoinnissa kohti neurotrooppisen APP-peptidin erittymistä ja samantien suuntautumista poispäin patologisesta A-beetatuotannosta. Kun statiinit vähentävät kolesterolia kalvomembraaneista, alkaa alfa-sekretaasi lisääntyä aktiivisuudeltaan ja vastaavasti haitallinen beeta-sekretaasi- välitteinen APP-proteolyysi vähenee. ( beeta-sekretaasi kuluu hankaliin Asp-proteaaseihin).

Ylläolevista havainnoista voi päätellä, että kolesterolin poistaminen ulos neuronista on tärkeä näkökohta neuronin hyvinvoinnissa. Neuronaaliset vauriot voivat johtua monesta syystä, näitä ovat mm. A-beeta-peptidin indusoima vaurio, hapen puute, akuutti päätrauma, oksidatiivinen stressi tai mikä tahansa vaurio, johon vaaditaan korjausvaste ( repair response ), Koska AD ilmentää oireitaan vuosikymmenten varrelta, ApoE4 on suhteellisen kykenemätön vastaamaan tehokkaasti kroonisiin vaurioihin ja täten - sen lipideistä riippumattomien vaikutusten lisäksi - se on vahvasti assosioitunut AD-tautiin.

ENTÄ OXYSTEROLIT ?
http://www.nature.com/nm/journal/v9/n2/images/nm0203-168-F1.gif

Oxysterolit ovat kolesterolin esiasteita ( prekursoreita) tai yhden hapen johdannaisia. Ne ovat tärkeitä välituotteita ja lopputuotteita kolesterolin eritysteissä. Oxysterolien nopea hajoaminen ja eritys kiihtyy niiden kemiallisista ominaisuuksista sallien niitten kulkea lipofiilisten kalvojen läpi ja asettua uusiin paikkoihin kehossa paljon nopeammin, mitä kolesteroli itse voi tehdä. Happimolekyylin johdattaminen kolesterolimolekyyliin muuttaa sen paljon polaarisemmaksi samalla voimakkaasti vähentäen sen puoliintumisaikaa ja johdattaen sen eritystielle tai oksidoitumaan vesiliukoisina sappihappoina.

Oxysteroleita löydetään kolesteroliin konjugoituneena miltei kaikissa biologisissa sijaintikohdissa tosin vähemmissä pitoisuuksissa (10-1000 kertaa vähemmissä). Kolesterolin spontaani oksidaatio on hyvin tunnistettu ilmiö ja sanotaan auto-oksidaatioksi. Tämä on non-entsymaattista ja voi alkaa eri yhdisteitten vaikutuksesta kuten eri radikaalilajeista, lipidiperoksideista (LOO*) ja divalenteista metallikationeista kuten Cu2+. Rakenteensa takia kolesteroli on auto-oksidaatiolle altis monista asemistaan – erityisesti allyyliasemastaan C-7 se on peroksiradikaaleille altis. Oksidatiivisen hyökkäyksen primäärituotteita ovat
epimeeriset C-7 peroxy-radikaalit, jotka siten muodostavat jatkossa epimeerisiä kolesteroli-7-hydroxyperoksideja.
Nämä yhdisteet käyvät läpi nopeita termisiä hajoamisia tuottaen
7-alfa-hydroxy-, 7-beeta-hydroxy- ja 7-oxohydroxy-kolesterolien seoksia.
Näitten auto-oksidatiivisten prosessien lisäksi muutamia oxysteroleja muodostuu spesifisillä entsyymeillä, useimmat niistä kuuluvat sytokromi P-450-superperheesen. Sellaisten entsyymireaktioitten tuotteet ovat pääasialliset edustajat verenkierron oxysteroleissa:
Kolesteroli 7-alfa-hydroxylaasit tai CYP7A1 vastaavat 7-alfa-hydroksykolesterolin tuotosta.
Steroli 27-hydroxylaasi tai CYP27A1 vastaa 27-hydroxykolesterolin tuotosta.
Kolesteroli 24-hydroxylaasi tai CYP46A1 vastaa 24S-hydroxykolesterolin tuotosta.
Sytokromi P450 3A4 tai CYP3A4 vastaa 4beeta-hydroxykolesterolin tuotosta
ja lopuksi steroli 25-hydroxylaasi ( ei sytokromi p450 entsyymi)
vastaa 25-hydroxykolesterolin tuotosta.

OXYSTEROLIEN OMINAISUUKSISTA

Kolesteroli järjestää ja kondensoi nestefaasin rasvahappoketjuja ja estää fosfolipidien hiilivetyketjujen aggregoitumisen lämpötilan aletesssa inhiboimalla tai surkastamalla lämpötilan indusoimia faasimuutoksia johtaen täten membraanin sopivaan fluiditeetin alentumaan. ( Dolikoli lisää fluiditeettiä).
Hyvä bipolaarinen kalvorakenne on sellainen kolesterolin orientaatiolta, että 3beeta-hydroxyyliryhmät ovat interaktiossa fosfolipidien polaaristen ryhmien kanssa ja muu osa molekyyliä on asettunut luotisuoraan kalvotason suhteen. Polaarisen ryhmän lisääminen distaaliseen 3beeta- hydroxyyliryhmään ( esim sterolisivuketjussa) johtaa huomattavaan muuntumiseen sterolin konfiguraatiossa ja interaktioihin kalvoon asettuneitten rasvahappoketjujen kanssa Energeettisesti on tällöin edullisinta, että oxosteroli erkanee pois kalvosta ja translokoituu vetisemmän alueen puolelle sopivammalle akseptorille. Tästä seuraa, että nämä oxysterolit kykenevät liikkumisiin lipofiilisten osastojen välissä monta kertaa nopeammin kuin kolesteroli. Niinpä sivuketjujen 24- ja 27- hydroxykolesterolien muodostus on tärkeä kolesterolin poistamiseksi perifeerisistä kudoksista.

30 v sitten Kandutsch esitti kolesterolihypoteesinsa: Kolesterolin säätelevät vaikutukset siihen itseensä tapahtuu lähinnä oxysterolien kautta eikä niinkään itse kolesterolimolekyylin välityksellä. Todellakin on havaittu oxysteroleilla kykyä vaikuttaa erääseen orporeseptorien ala-lajiin, maksan X-reseptoriin (LXR) ja monta LXR-responsiivistä geeniä on mukana säätämässä lipidien homeostaasia (ABCA1, CETP, SREBP-1c, apoE).

Oxysterolit ovat sytotoksisia. Kolesteroli antagonisoi oxysterolien vaikutusta ja yleensä kolesterolin suhde oxysteroleihin on 10 000-kertainen tai suurempi. (>10Ex4).

24-HYDROXYKOLESTEROLI

24- OH-Chol muodostuvat pääasiassa aivoissa, joissa sitä esiintyy enemmän kuin missään muualla kehossa ( 4-15 ng/mg aivojen painoa). Aivot ovat ainoa elin, joissa on havaittavissa 24-hydroxylaasi mRNA. Tätä oxysterolia tuottuu aivoista verenkiertoon 6-7 mg päivässä suorana kuljetuksena BBB:n kautta pääasiassa. Noin 1 % menee likvorin kautta. Analyyseissä 24-hydroxylaasin mRNA esiintyy runsaiten harmaassa aineessa ( putamen, cortex, caudatus, amygdala) ja vähemmän valkeassa aineessa (esim. corpus callosum). Koe-eläimeltä löydettiin tätä entsyymi mRNA:ta runsaasti neuroneista em. alueissa, lisäksi hippocampuksesta ja talamuksesta. Entsyymiproteiinia löytyi neuroneista kaikissa cortexin kuudessa kerroksessa, korkein pitoisuus oli pyramidaalisoluissa ( kerroksessa IV oli vähiten ja siinä on non-pyramidaalisia soluja paljon. Entsyymi sijaitsi perinukleaarisesti neuronin soomassa mikrosomaalisesti.

27-HYDROXYKOLESTEROLI

27-OH-Chol- molekyyliä muodostaa kolesterolista käsin useimmat extrahepaattiset elimet steroli 27-hydroxylaasilla, sytokromi P-450-lajit sijaitsevat mitokondrian sisäkalvoissa. Tällä on tärkeää osuutta sappihappojen synteesin acidisessa tai alternatiivisessa tiessä ja täten kolesterolin eliminaatiossa. Jos entsyymipitoisuus on korkea, tapahtuu edelleen oksidoitumista 7alfa-3-oxo-4-kolesteenihapoksi (cholestenoic acid). Sama entsyymi 27-hydroksylaasi osallistuu myös extrahepaattisten solujen kolesterolin käänteiskuljetukseen.
27-OH-kolesteroli pääsee samoin kuin em. kolesteenihappokin plasmamembraanin lävitse eri lipoproteiineihin ( päinvastoin kuin kolesteroli, joka ei pääse kulkemaan siten ).
Tärkeää päivittäistä kolesterolin eliminoimista kehosta tapahtuu tämän 27-OH-kolesterolin avulla. Extrahepaattisista kudoksista tuotetaan tätä maksaan ja maksa ottaa noin 20 mg päivässä 27-oxygenoituja tuotteita. Tätä ottoa normaaliolosuhteissa vastaavaa on 4 % kaikesta sappihapon tuotosta.
Vakavaa ateroskleroosia potevilla tapaa olla verenkierrossaan korkeampia ja heterogeenisempiä pitoisuuksia 27-oxygenoituja tuotteita kuin terveissä. Aivoissa esiintyy sekä 27-OH-Chol että 27-hydroxylaasia. Aivojen arteriovenöösisen konsentraatioeron mittauksissa tämän oxysterolin suhteen ei havaita erityistä aivojen 27-OH-Chol- tuotantoa. Aivan äskettäin on päinvastoin havaittu tämän steroidin suhteen talteenottonettoa aivoihin päin verenkierrosta käsin.
Aivoista on löydetty entsyymejä, jotka voivat muuntaa 27-OH-kolesterolin steroidaalihapoksi.
Rotan gliiasolut ja neuronit voivat muuntaa 27-OH-kolesterolin 7alfa-3-oxo-4-kolesteenihapoksi. Tätä happoa löytyy subduraalihematoomasta 5 kertaa suurempina pitoisuuksina kuin plasmasta.

AD TAUTI JA STEROLIEN MUODOT

Usean eri aivoalueen sterolikompositiota AD-taudissa on vertailtu vastaavan ikäisten miesten ja naisten näytteisiin. AD-aivoissa oli kaikissa neljässä tutkitussa alueessa 27-OH-Chol-määrät koholla kontrolleihin verrattuna. Myös iäkkäillä APP-transgeenisellä hiirillä oli 27-OH-Chol korkeampi kuin kontrolleilla. Äskettäin on osoitettu normaaliaivojen neuroneissa, joissakin astrosyyteissä ja oligodendrosyyteissä tavatun 27-hydroxylaasia. AD-taudissa 27-hydroxylaasi oli päinvastoin alentunut neuroneissa ja kohonnut oligodendrosyyteissä.
7-oxygenoituneet kolesterolilajit

Kolesterolin auto-oksidaatiolla muodostuu 7oxo-, 7alfa-hydroxy- ja 7beeta-hydroxy-kolesterolia.
7alfa-OH-kolesterolia voi myös muodostua kolesteroli 7alfa-hydroxylaasilla, jota esiintyy ainoastaan maksassa ja se toimii sappihapposynteesin pääsäätelyvaiheessa. 7alfa-OH-kolesterolin plasmatasoja voidaan käyttää sappihapposynteesin indikaattorina.

Aiemmin jo on ehdotettu, että 7beeta-OH-kolesterolia in vivo voidaan pitää oksidatiivisen stressin indikaattorina.

7-oxygenoiduilla steroleilla on osoitettu olevan sytotoksisia ja pro-apoptoottisia vaikutuksia, vaikka näissä tutkimuksissa onkin käytetty epäfysiologisia määriä näitä oxysteroleja.

MS JA OXYSTEROLILAJIT

Äskettäin on eräs tutkijaryhmä osoittanut MS-potilailla hyvin korkeita 7-oxokolesterolipitoisuuksia likvornäytteissä. Nämä tasot olivat 5-10 mg/ L, eli 1000-5000 kertaa korkeampia kuin 24- ja 27- OH-kolesterolipitoisuudet em. väitöstyössä. Julkaisun mukaan 7-oxokolesteroli meni nopeasti tumaan ja aktivoi poly-polymeraasin (poly-ADP-riboosipolymeraasi-1, PARP-1), mistä seurasi migraatiota säätelevän integriinin ( CD11a) ja intersellulaarisen adheesiomodulin (ICAM-1) expressio - tämä tapahtui in vitro samoissa pitoisuuksissa kuin likvorissa havaittu 7oxo-kolesteroli. Korkeitten 7oxo-kolesterolitasojen havaittiin myös indusoivan neuronaalista vauriota, jonka välitti aktivoituneet gliasolut. Tämän mekanismin katsottiinkin pitävän yllä MS-sairauden patogeneesin avaintekijää, pysyväistynyttä neuronaalista vauriota.

OKSIDATIIVINEN STRESSI JA LIPIDIPEROKSIDAATIO

Oksidantteja ovat reaktiiviset happilajit (ROS), reaktiiviset typpilajit (RNS), rikkikeskiset radikaalit(S) ja useat muut yhdisteet.
Biologisissa järjestelmissä tärkein reaktiivinen oksidatiivista stressiä välittävä laji on radikaalit, molekyylit, joissa on yksi tai useampi pariton elektroni, joka on hyvin reaktiivinen biomolekyylejä kohtaan. Radikaalit (*) propagoituvat johtaen vaurioon.

Lisäksi on toisia reaktiivisia molekyylejä, erityisesti hapesta johtuvia, jotka eivät ole radikaaleja, mutta silti hyvin reaktiivisia, esim. vetyperoksidi H2O2 ja ”singlet oxygenum” (1∆O2).

Oksidantteja tuottaa jonisoiva säteily (IR), kemialliset reaktiot, entsyymit, redox-katalyysi vaikuttaessaan transitiometalleihin tai entsyymeihin sidottuihin metallijoneihin.

Solun oksidatiivisen stressin lähteet ovat:
Reaktiivisten happilajien muodostus hapen epätäydellisesti redusoituessa mitokondrian hengitysketjussa.
Kehon puolustusjärjestelmän keinot käyttää NADPH-oxydaasi-välitteistä oxidatiivista purkausta superoxidiradikaalin tuottamisessa ja myeloperoxidaasia tekemässä hypokloorihappoa.
NO-synteesiä tekee ryhmä NOS-entsyymejä, jotka muuttavat L-arginiinin NO. radikaaliksi ja L-sitrulliiniksi. Jos on läsnä happea tai superoxidia, NO radikaali muuntuu reaktiivisemmiksi lajeiksi kuten typpidioksidiksi ja peroxynitriitiksi.

Lipidiperoksidaatio (LPO) ( härskiytyminen) tapahtuu vapaitten radikaalien ketjureaktioissa, jolloin yksi radikaali voi peroksidoida suuren joukon molekyylejä, monityydyttämättömissä rasvahapoissa (PUFA). Niinpä LPO on pääsyy kudosten radikaalivaurioihin. Ketjureaktio alkaa vetyatomin irtinyhtäisystä jonkin monityydyttämättömän rasva-hapon metyleeniryhmästä
(-CH=CH-). Tyydytetyt (SFA) tai kertatyydyttämättömät (MUFA) rasvahapot eivät ole niin alttiita peroksidoitumisiin. Rasvahapporadikaali L* reagoi nopeasti molekyläärisen hapen kanssa ja muodostaa lipidiperoxyyliradikaalin LOO*. Tämä taas voi jatkaa ketjureaktiota ja nykäistä itselleen uuden H-atomin jostain rasvahaposta jne. LOOH ja L* jne. Reaktio voi päättyä vasta kun syntyy sellainen lopputuote NRP , joka ei ole radikaali (NRP, non –radical products). ( E-vitamiini, tokoferoli, tarjoutuu välittäjäksi ja tekee vähemmän vaarallista radikaalia itsestään välillä TE* fiksaten siten itsensä muilla antioksidanteilla)

Jos kehossa on transitiometallien joneja, rasvahappoperoksidit voivat vaikuttaa lipidioksidaation alkamista, kun metallit ovat redox-kierrollaan.
LOOH + Me ( n+) = LO* ja Me (n-1) +
LOOH+ Me (n-1)+ = LOO* ja Me (n+)
Lipidiperoxidit, oli sitten katalyyttisiä metalleja läsnä tai ei, voivat johtaa monenlaisiin tuotteisiin kuten pitkiin ja lyhyisiin pätkiin erilaisia aldehydejä, fosfolipidejä, kolesteroliesteriytimen aldehydejä. Niitten määrä voi kuvata LPO-astetta.

OXYSTEROLIT MERKKINÄ OKSIDATIIVISESTA STRESSISTÄ

Oxysterolit merkkinä oksidatiivisesta stressistä, lipidiperoksidaatiosta ja ateroskleroosista
Lipidiperoksidaatiolle sekundäärisenä kolesterolimolekyylin oksidoituminen on syynä biologisten kalvojen eräitten oxysterolien muodostumiseen.
LDL-kolesterolin oxidatiivinen modifikaatio johtaa 7- ja 5, 6- oxygenoitujen lajien tuottoon.
7-oxygenoituja steroleita tuottuu 7-OH-kolesterolin reduktiossa tai dehydraatiossa.
5,6-epoxideja muodostuu 7-peroxyyliradikaalin reagoidessa kolesterolin C-5 hiilen kaksoissidokseen. Näitä oxysteroleja voitaneen käyttää in vivo- lipidioksidaation merkkiaineina. Haittana on laboratoriomittauksen aikainen auto-oksidaatio tutkituissa kolesteroleissa. Vanhoissa tutkimuksissakin tämä on virhelähde.

7-OH-Chol, primäärinen 7-oxygenoitunut tuote, näyttää olevan oksidoituneen LDL-partikkelin kaikkein sytotoksisin oxygenoitu lipidi. 7-OH-Chol hajoaa nopeasti muodostan 7alfa-, 7beeta-OH-Chol ja 7-oxo-kolesterolia, joita kaikkia löydettäneen korkeissa pitoisuuksissa vaahtosoluissa ja rasvaraidoissa. On ehdotettu pidettäväksi 7beeta-OH-Chol- mahdollisena heijastuksena oksidatiivisesta stressistä in vivo.

27-OH-Chol verenkierrossa puolestaan voisi heijastaa antiaterogeenista puolustusta joissain potilaissa taudin muutamissa vaiheissa.

VERIAIVOESTE, BBB ( Blood-brain barrier)

Joskus tällä termillä tarkoitetaan kaikkia mekanismeja, jotka säätelevät ja suojaavat aivojen sisäistä miljöötä. Mutta tarkasti ottaen termi tarkoittaa plasmaproteiinien suhteellisen rajoittunutta pääsyä aivoon. Este toimii molekyylikoosta ja lipidien liukoisuudesta riippuvana diffuusion pidäkkeenä. Tähän valikoitumiseen vaikuttaa tiiviit liitoskohdat (tight junction) niin aivokapillaarien endoteelisolujen ( veri-aivo-esteen) puolella kuin myös tiiviit liitoskohdat koroidaalisten punosten epiteelisolujen kärkien puolella ( veri-likvor-este).
Näiden endoteelisolujen basaaliosat ovat asettuneet läheisten astrosyyttien ulokkeitten ympärille (”foot processes”). Aivokapillaareista ei ole aukkoja, ja niitten vesikulaarinen kuljetus on hyvin vähäistä. Vierekkäiset solut ovat niin tiiviisti liittyneitä toisiinsa, että parasellulaarista molekulaarista diffuusiota ei tapahdu tai se on hyvin vähäistä. Nämä kapillaarien endoteliaaliset solut muodostavat vahvan resistenssiesteen, missä molekyylien vaihtuminen plasman ja likvorin kesken tapahtuu kahden paralleelisen, jokaista kapillaariendoteelisolupintaa peittävän plasmamembraanin kautta. Nämä kalvot antavat vapaata kulkua vedelle ja veteen liukoisille aineille ja sisältävät monta kuljetusproteiinia. Lisäksi nämä kaksoiskerrokset sallivat permeabiliteettiä lukuisille hydrofobisemmille molekyyleille, kuten steroleille, jotka pystyvät diffundoitumaan BBB:n kautta aktiviteettigradientin mukaan. Virtaus riippuu siitä liukoisuuden asteesta, minkä molekyyli voi hankkia veressä tai extrasellulaarinesteessä - sekä passiivista permeabiliteettivakiosta. Tärkeä huomata, että sterolin ( kuten kolesterolin) ollessa hydroksyloitunutta, nousee vesiliukoisuus passiivisen permeabiliteetin aletessa. Joten nettovaikutuksena hydroxylaatiosta havaitaan suuresti kohonnut molekyylien passiivinen diffuusio BBB:n kautta.

BBB OMAA TEHTÄVÄNÄÄN KESKUSHERMOSTON (CNS) SUOJELEMISEN
niiltä aineitten pitoisuuksien aaltomaisilta vaihteluilta, mitä verenkierron puolella tapahtuu. Kun BBB rikkoutuu, seuraa neuroneihin sekundaarisia vaurioita ja sellaista rikkoutumista tapahtuu eri taudeissa, kuten halvauksissa, aivokasveissa, autoimmuunitaudeissa, infektioissa ja aivotraumoissa.

BBB- funktioon ja tiiviitten liitoskohtien toimintaan vaikuttaa suuri joukko sytokiineja, jotka toimivat niin fysiologisissa kuin patologisissa tiloissa extrasellulaarisina signaaliaineina ja vaikuttavat yleensäkin soluvälien liittymisiin ja suonen endoteelien läpäisevyyteen.

Pro-inflammatorisia sytokiineja ovat interferoni-gamma (IFN-gamma) ja TNF.
IFN-gamma muuttaa parasellulaarista läpäisevyytta BBB:ssä.
Ne yhdessä vaikuttavat pienimpien suonien endoteeliseinien läpäisevyyteen.
TNF yksinään lisää solujen välistä aukkoa.
TGF-beeta lisää silmän verkkokalvon endoteelin läpäisevyyttä tuottamalla gelatinaasi B- entsyymiä
IL-1, IL-4, IL-13, TGF-alfa,VEGF, IGF-1 ja –II vähentävät epiteelisen ja endoteelisen solun esteominaisuuksia
Proteolyysi taas hajoittaa tiiviin liitoksen rakenne-elementtejä- tätä estää metalloproteinaasi-inhibiittorit (TIMPs) Tästä voi päättää, että proteolyysillä on osuutta permeabiliteetin säädössä.

BBB voidaan aukaista kokeellisesti gelatinaasiA-injektiolla koe-eläimellä. Tämän estäjänä taas toimii TIMP-2 ( Tissue Inhibitor of MetalloProteinase), luonnollinen metalloproteinaasin estäjä, jonka on havaittu blokeeraavan BBB-avautumisia.

AIVOSELKÄYDINNESTE
Likvor, CSF, Cerebrospinal fluid
Aivoselkäydinneste, vesikirkas neste, on kolloidaalinen ja luonteeltaan kuten plasma.
Likvormäärä erittyy koroidaalisista punoksista- ne ovat kuin lehdykkä ryväs tiiviitä aukollisia hiussuonia ja laskimoita, joita peittää ns. ependyymisolut ja nämä lehdykät ulottuvat aivokammioitten sisätiloihin tietyissä kohdissa aivojen sivukammioita (I ja II), keskisessä (III) aivokammiossa ja (IV) takimmaisessa aivokammiossa. Endolikvor ( kammiolikvor) virtaa siten takimmaisen, neljännen aivokammion kulmien aukoista suuntautuen kaikkialle ulommalle pinnalle subaraknoidaaliin eli lukinkalvonalaiseen tilaan ja subaraknoidaalisiin kisternoihin ( exolikvor). Likvormäärät sitten siirtyvät araknoidean nukkajärjestelmän kautta kovan kalvon laskimoaltaisiin; tämä likvor määrä vaihtuu 4-7 kertaa vuorokaudessa. (Luonnollisesti produktiokammioitten sisätila on suhteellisen vakio). Yhden hetken määrä ja tilavuus likvornestettä on mitaltaan 140-170 mL. Likvor toimii mm hydraulisena tärähdyksen vaimentajana ja aivoviemärinä.
Aivojen solunulkoinen extrasellulaarinen neste (ec) on suoraan yhteydessä exolikvoriin. Likvorin sisältö heijastaa siis tätä extrasellulaarista miljöötä aivoista ja selkäytimestä. Exolikvorin ja plasman pääeroavaisuudet ovat likvorin natriumin ( Na+), kloridin ( Cl-), glukoosin ja proteiinien ( 0.1-04 g/L lähinnä albumiinin) pitoisuudet. ( Endolikvor poikkeaa tästä, mutta sitä ei mitata, se on kaliumpitoista).

Likvorin laboratoriotutkimuksista
Tästä saa tietoa leukosyyttien määrästä, albumiinista, immunoglobuliineista, virologisista seikoista ( Ig-synteesit, PCR, viljelyt, vasta-aineet). Albumiini (liquor):Albumiini (seerum) suhde on indikaatio veri-likvor esteen dysfunktiosta ja likvorin virtausnopeudesta.

Multippeli Scleroosi (MS)
MS on tavallisin keskushermoston tauti ja siihen on sairastunut 250 000-300 000 USA:ssa ja varsinkin nuorisoa kohtaavana se on pääsyitä neurologisiin sairauksiin. Etiologia on hämärän peitossa, vaikka sitä on tutkittu vuosisatoja. Ei vieläkään ole tehokasta terapia, joka voisi vähentää kohtauksia ja sairauden pahenemista. Viime vuosikymmenen aikana tosin on tullut valoa patogeneesiin ja terapiaankin. MS on immuunivälitteinen häiriö geneettisesti alttiissa yksilössä. Demyelinisoituneet plakit ovat kroonisen MS-taudin merkkejä: ne alueet ovat hyvin rajoittuneita hyposellulaarisia ja niistä on myeliini kadonnut, aluksi aksoni on jokseenkin hyväkuntoinen ja muodostaa astrosyyttiarpea , paikallista BBB-vauriota tapahtuu. Leesiot valitsevat ensisijaisesti optisen hermon (Nervus opticus), periventrikulaarisen valkean aineen, aivorungon, pikkuaivot ja selkäytimen valkoisen aineen. Ja tavallisesti verisuoni ympäröi aluetta. Pitkään ajateltiin, että MS on keskushermoston autoimmuuni demyelinisoiva häiriö, jonka aiheuttaa autoreaktiiviset T-solut myeliinin proteiineja kohtaan. Mutta nyt on osoitettu, että häiriö voi alkaa oligodendrosyyttien apoptoosista. Aksonin degeneraatiota tapahtuu myös ja niitä kuvattiin aiemmin myeliiniplakkeina. Arvioitu aksonien kato kroonisessa selkäydinvauriossa pitkäaikaissairaalla on 58-68 % vaikka axonivauriota tapahtuu kaikissa leesioissa, niin pahimpana se on varhaisleesioissa.

Miten aksonivaurio MS-taudissa tapahtuu?
Taustalla voi olla useampia mekanismeja, kuten BBB-dysfunktio, paikallinen tulehdus, raudan saostuma ja distaaliset vaikutukset Wallerian degeneraatiosta. Näihin osallistuu T-solut varsinkin TCD8+, mikrogliat ja makrofagit. Mutta kyse voi olla myös pitkäaikaisesta myeliinidegeneraatiosta, johon johtaa natriumkanavien uudelleen sijoittautumiset tai oligodendrosyyttientsyymien ja myeliiniproteiinien puute. Axonin vauriota ja globaalia degeneraatiota tästä seuraten voi tapahtua. Diskonnektiota voi aiheuttaa myös hypometabolia syvemmissä ja kortikaalisissa harmaissa rakenteissa. Neuronien ja volyymin katoa on havaittu myös harmaan aineen puolelta. Neuroneitten ja harmaan puolen degeneraatiota voi esiintyä myös itsenäisesti patologisten rautasaostumien seurauksena.
RR-MS ( relapsing-remitting) oireita on 80 %:lla. Kliiniset oireet alkavat toisella tai kolmannella vuosikymmenellä. Kortikosteroidit antavat hoitovastetta.
Noin 20 % kehittää PP-MS-taudin (Primary Progressive MS), jossa on asteittain progredioiva kulku.
SP-MS-tyyppinen kulku ( Secondary Progressive MS) voi alkaa relapsin jälkeen
ja progressiota voi tapahtua relapsien välillä.
Oksidatiivisella stressillä on tärkeä osuus MS-taudin patogeneesissä. Makrofagit kehittävät ROS ja tämä välittää demyelinisaatiota ja aksonivaurioita MS-potilailla ja koe-eläimillä, joilla on autoimmuuni enkefalomyeliitti. ROS aiheuttaa vaurioita pääasiallisille solukomponenteille, kuten lipideille, proteiineille ja nukleiinihapoille (RNA, DNA) aiheuttaen solutuhoa joko solunekroosilla tai apoptoosilla. (MRI tutkimusta käytetään diagnostisena)

Alzheimerin tauti
AD on progressiivinen neurodegeneratiivinen tauti, jota luonnehtii extrasellulaariset plakkimuodostukset, A beeta peptidi, intrasellulaariset hyperfosforyloiduin tau-proteiinin neurofibrillit (neurofibrillary tangles) ja neuronien katoama. Prosessi alkaa siitä, että aivokuorella alkaa kertyä intrasellulaarinen ja extrasellulaarinen A beeta –peptidi ja siitä seuraa migrogliaalinen ja astrosyyttien aktivaatio ja oksidatiivista vauriota. Lopulta tapahtuu neuronaalinen ja synaptinen kombinoitu toiminnanhäiriö ja neuronien katoama, mikä ilmenee kognitiivisen toiminnan vahvana laskuna, dementiana.
On kertyvää epidemiologista ja kokeellista faktaa siitä, että kolesteroliaineenvaihdunnan häiriöllä on tärkeä osuus AD-taudin kehittymisessä. Aivojen pallopinnan vuosittainen atrofia on AD-taudissa 2-3 % verrattuna terveisiin kontrolleihin, jossa tämä on 0.2-0.5%
AD sairauden patologiaa tutkittaessa on osoitettu huomattavaa ja varhaista aivojen keskisen ohimolohkon rakenteen sairastumista, erityisesti ns entorhineaalisessa kuorikerroksessa ja hippocampus-osassa. Neurodegeneratiivinen prosessi vaikuttaa laajaa progressiivista atrofiaa. Varhaisvaiheissa saattaa oksidatiivinen stressi olla merkittävä huonontava tekijä. Aktivoituneet gliiasolut tuottavat vapaita happiradikaaleja, mitkä vaurioittavat aivojen rasvarakenteita ja hermosolujen plasmakalvon proteiineja.
A beeta-peptidin kehkeytyminen aggregoituvana vapaitten radikaalien läsnäollessa vain lisää radikaalien muodostumista. Lisäksi AD-aivostossa on kohonneita määriä metalleja, mm rautaa, alumiinia ja kuparia, jotka voivat katalysoida vapaitten radikaalien muodostusta. .


2008-10-20 19:59