söndag 12 april 2009

Statiini, prenylaation estäminen ja Alzheimerin tauti

Hakusanana:
APP, Abeeta ja Rab-proteiinin prenylaatio; Prenylation inhibition

LÄHDE 1. Vuodelta 2007

Ostrowski SM, Wilkinson BL,Statins reduce amyloid-beta production through inhibition of protein isoprenylation. J Biol Chem. 2007 Sep 14;282(37):26832-44. Epub 2007 Jul 23
www.jbc.org/cgi/content/abstract/282/37/26832

On epidemiologista näyttöä siitä, että pitkäaikainen HMG-CoA-reduktaasin estäjän käyttö siis statiinin käyttö, vähentää riskiä Alzheimerin taudin kehittymisestä.
(HMG-CoA reductaasi inhibitor = hydroxymethylglutaryl-CoA reductase inhibitors = statins)
Mutta kuitenkaan statiinivälitteinen protektio AD-tautia vastaan ei ole täydellisesti selitettävissä vain kolesterolipitoisuuksia alentavista vaikutuksista.

Kolesterolia alentavien vaikutusten lisäksi statiineilla on pleiotrooppisia vaikutuksia (pleiotropic actions ) ja nämä vaikuttavat alentamalla aineenvaihdunnallisten isoprenoidivälituotteiden pitoisuuksia. Näitä ovat geranylgeranyylipyrofosfaatit (GGPP) ja farnesyylipyrofosfaatit FPP.

GGPP= geranylgeranyl pyrophosphate
FPP= farnesyl pyrophosphate.

Pienten G-proteiinien perhe kuten Rho-ja Rab-perhe ( Ras- superperheestä) vaatii posttranslationaalisena modifikaationa prenylaation eli isoprenoidisten yksikköjen liittämisen C-terminaaliseen kohtaansa, jotta niistä tulisi esiin GTPaasi-funktiota.

On tutkittu neuroblastomasoluja ja kun niitä käsiteltiin statiineilla, niissä estyi Rho ja Rab- proteiinien kohdentuminen kalvoon ( =membrane localization) aivan niinkin matalilla statiinipitoisuuksilla kuin 200 nm, eikä tässä vaikuttunut mitenkään solun kolesterolin pitoisuus.

Tässä tutkimuksiessa osoitetaan ensimmäistä kertaa, että matalat, mutta fysiologisesti kuitenkin relevantit annokset statiinia estävät ensisijassa GTPaasien alaluokan isoprenyloitumisia.

ESIM: AD-taudille patognomonisesti amyloidiprekursoriproteiini (APP) hajoittuu proteolyyttisesti siten, että siitä generoituu (pahaa molekyyliä) beeta-amyloidia ( Abeta), joka on pääasiallinen komponetti AD taudin seniileissä plakeissa. Normaalisti ei muodostu Abeetaa, vaan APP hajoaa toisella tavalla olemattomiin jättämättä kertyvää massaa.

Tutkijat osoittavat, että jos proteiinin isoprenylaatiota estetään statiineilla, seuraa APP- proteiinimaterian akkumulaatio solussa, solun sisässä, koska Rab-perheen proteiinit , jotka kuljettavat rakkuloita kalvoon, estyvät.

Lisäksi, koska Rho-perheen proteiinien funktio myös estyy, vähene APP proteiinin -terminaaliset ( hankalat) fragmentit, koska lysosomeista riippuva hajoittaminen lisääntyy ( Asia ikäänkuin sulatetaan solun sisässä lysosomin vahvoilla entsyymeillä ilman, että kalvo häiriytyy)

Täten statiinin vaikuttama prenylaation inhibitio johtaa vähentyneeseen Abeeta-eritykseen eli kliinisen taudin aiheuttajaa muodostuu vähemmän.

Yhteenvetona: tutkijat osoittavat, että statiinit estävät selektiivisesti GTPaasin isoprenylaation kliinisesti relevanteissa lääkeannoksissa ja tämä johtaa alentuneeseen Abeeta tuottoon isoprenoideista riippuvalla tavalla .

Tämä tutkimus luo valoa siihen mekanismiin, mikä on takana statiinien AD- patogeenisyyttä vähentävässä vaikutuksessa.

LÄHDE 2. Vuodelta 2005
Cordle A, Koenigsknecht-Talboo J, Mechanisms of statin-mediated inhibition of small G-protein function. J Biol Chem. 2005 Oct 7;280(40):34202-9. Epub 2005 Aug 4.

HMG-CoA reduktaasien (= statiinien) on raportoitu alentavan Alzheimerin taudin riskiä. Nämä tutkijat ovat osoittaneet aiemmin, että statiinit estävät abeetan eli beta-amyloidin tulehduksellisen vasteen riippumatta kolesterolia alentavasta vaikutuksesta. Statiinit vaikuttavat anti-inflammatorisesti varsinkin estämällä Rho-proteiiniperheen ( pienten GTPaasien) prenylaatiota, joilloin nämä GTPaasit inaktivoituvat.

Tutkijat raportoivat myös mikogliakudoksesta, että Rho-perheen GTPaasien estäminen häiritsee mikrogliasolun sytoskeletonia ja vaikuttaa morfologisia muutoksia.

Mutta statiinit blokeeraavat Abeeta-proteiinin stimuloiman fagosytoosin estämällä Rac- funktion.

Paradoksisesti statiinien välittämä pienten G-proteiinien funktion inaktivoiminen liittyi Rac ja RhoA proteiinien lisääntyneeseen GTP-lataantumiseen ja tämä vaikutus oli havaittavissa myeloisen linjan soluissa ja muissa solutyypeissä.

Statiinikäsittely keskeytti Rac- interaktion negatiiviseen säätelijäänsä RhoGDI. Tämä interaktio taas on riippuvainen isoprenylaatiosta.
(Rho guanine nucleotide dissociation inhibitor; RhoGDI)

Tutkijat olettavat, että negatiivisen säädön puute heijastuu GTP:n latautumisena.

Rac-isoprenylaatiota vaaditaan myös tehokkaaseen interaktioon plasmamembraanin kanssa. He ovat sitä mieltä, että statiinihoito alentaa vahvasti Rac- proteiinin kapasiteettia asettua interaktioon kalvojen kanssa. Näistä tuloksista päätellään se mekanismi, jolla statiinit estävät RhoGTPaasien vaikutuksetn ja miedontavat Abeetan stimuloiman tulehduksen.

Kts rac- family ( Rho perhettä)

VIITE: http://en.wikipedia.org/wiki/Rho_family_of_GTPases
http://www.jbc.org/cgi/content/full/282/37/26832


LÄHDE3.

Khan MA, Gallo RM, Statins impair CD1d-mediated antigen presentation through the inhibition of prenylation. J Immunol. 2009 Apr 15;182(8):4744-5

Statiinien käyttö kolesterolia alentavana lääkkeenä on hyvin laajaa. Statiinit vaikuttavat lisäksi anti-inflammatorisesti ja niiden kohteena on silloin prenylaatiolle välttämättömät entsyymit Prenylaatio taas on tärkeä prosessi useille solufunktioille vitaalien proteiinien aktivaatiossa ja solun sisäisissä kuljetuksissa.

Tässä työssään tutkijat osoittavat, että statiinit tekevät kyvyttömäksi erään kriittisen komponentin luonnollisen immuniteetin ( innate immunity) vasteessa, nimittäin CD1d-välitteisen antigeenin presentaation

Jos lisättiin spesifisiä isoprenylaatioon kuuluvia välituotteita, tämä estoefekti poistui.

Jos taas spesifisesti kohdistettiin niihin entsyymeihin, jotka ovat vastaamassa prenylaatiosta,niiden estovaikutus muistutti samankaltaista estovaikutusta mikä statiineillakin oli CD1d- välitteiseen antigeenin esittämiseen MHC-II molekyyleillä.

Tämä työ osoittaa isoprenylaation tärkeyden antigeenin esittelyn säätelyssä ja viittaa siihen mekanismiin, millä statiinit vähentävät inflammatorista vastetta.

www.inchem.org/documents/ehc/ehc/v212eh07.gi

VIITE CD1

www.pnas.org/content/102/24/8668.full

Inga kommentarer: