https://gupea.ub.gu.se/handle/2077/39229
| Titel: | Inhibition of the mevalonate pathway in C. elegans: Consequences and implications |
| Författare: | Ranji, Parmida |
Tämä on niin mielenkiintoinen aihe, olen pohtinut monta kertaa miten ihmeessä voidaan estää mevalonaattitietä ilman seuraamuksia. Katsataan mitä tämä antaa tämä thesis. Tämä on jolloin C.Elegansilla tehty
Wikipedia näyttää siitä hahmon:
https://fi.wikipedia.org/wiki/Caenorhabditis_elegans
MEVALONAATTI -tie vastaa ihmisessä
kolesterolin syntetisoimisesta ja sen ohella
monesta tärkeästä biomolekyylistä, kuten
Q10, koentryymi Q:sta, joka on mitokondriassa elektronitransporttiketjun komponentti ,
dolikoleista ( jotka ovat tärkeitä N-linkin tekevässä proteiinin glykosylaatiossa) ja isoprenoidesita( jotka voat tärkeitä pienten GTPaasien liittymisessä kalvoon).
Tämä väitöskirja käsittää uusia havaintoja
statiinien vaikutuksesta mevalonaattitiehen ja tässä käytetään apuna C- elegans- matoa malliorganismina.
STATIINIT ovat kolesterolia alentavia lääkeaineita, jotka estävät entsyymiä HMG-CoA-reduktaasi. Tämä entsyymi on mevalonaattitiessäå syntetisoitumistahtia rajoittava ja tällä tavalla statiinit pystyvät rajoittamaan kolesterolin ja muiden tämän tien biomolekyylien syntetisoitumisia..
C. ELEGANS toimii erityisen tehokkaana mallina statiinin vaikutuksien tutkimuksessa
mevalonaattitien ei-kolesterolisella synteesilinjalla , koska tämä tie on madoissa hyvin konservoitunut muuten paitsi että niistä puuttuu ne entsyymit jotka tekevät kolesterolia.
Tutkijat luonnehtivat
C-Elegans mutantin, josta puuttui HMG-CoA-reduktaasi ja he osoittivat, että sen fenotyypit ilmentävät kuin statiinin vaikutuksia C-elegansiin, mutta vakavammassa muodossa. Tutkijat myös osoittivat ,että
proteiinin prenylaation estäminen on kriittinen seuraus mevalonaatitien estymisestä C- elegansissa. Koska tällä madolla mevalonaatitien estäminen statiinilla tai entsyymin puuttuminen (hmgr-1 mutaatio) aiheuttaa kasvun jarruttuman ja steriliteetin, on suhteellisen helppoa seuloa esiin
resistentit mutantit.
Tutkijat seuloivat noin 150 000 mutagenisoitunutta haploidia genomia ja eristivät neljä statiiniresistenttiä mutanttia, joilla oli
gain-of function- mutaatio atfs-1:ssä, joka on positiivinen säätelijä mitokondriaaliselle laskostumattomalle proteiinivastineelle (UPRmt). Kiinnostavaa oli että esi-indusoituminen käytettäessä ethidiumbromidia tai paraquatia luonnolliseen ( wt) matoon tai imettäväissoluihin antoi myös statiiniresitenssin.
Tutkijoitten havainnot viittavat siihen, että statiiniresistenssi mitokondriaalisen homeostaasin ylläpidolla on monissa lajeissa konservoitua. ja se statiinin letaali vaikutus, mikä C. elegansissa havaitaan, aiheutuu primääristi
proteiinien prenylaation huononemisesta , mikä johtaa
mitokondriaaliseen toiminnanhäiriöön (dysfunction)
.
Tutkijat eristivät lisäksi statiiniresistentin mutantin, jossa oli osittainen toiminnanpuuttumismutaatio
(partial loss-of-function mutation) nduf-7:ssä, joka koodaa mitokondriaalisen elektroninkuljetusketjukompleksin (ETC-1) erästä avain komponenttia. Tämä mutaatio aktivoi myös UPRmt ja pitkittää elossapysymistä tuottamalla ROS. Mielenkiintoista oli että geeni ced-4 vaaditaan C- elegansin elämän pidentymiseen nduf-77(et19) mutantissa mutta ei UDPmt induktioon tai statiiniresistenssiin. .
Avainsanat: C. elegans, mevalonate, atfs-1, UPRmt, prenylation, nduf-7,
ced-4. (Suom. lb 12.10.2015)
| The
mevalonate pathway in human is responsible for the synthesis of
cholesterol and other important biomolecules such as coenzyme Q (a
component of the electron transport chain in mitochondria), dolichols
(important for N-linked glycosylation of proteins) and isoprenoids
(important for the membrane association of small GTPases). This thesis
concerns novel findings about the effect of statin on the mevalonate
pathway using C. elegans as a model organism.
Statins are cholesterol-lowering drugs that
inhibit HMG-CoA reductase, which is the rate- limiting enzyme of the
mevalonate pathway, hence limiting the synthesis of cholesterol and
other products from this pathway. C. elegans is a particularly powerful
model to study the effect of statin on the non-cholesterol outputs of
the mevalonate pathway because this pathway is well conserved in worms
except for the key fact that the enzymes required for the synthesis of
cholesterol are absent.
We characterized a hmgr-1(tm4368) mutant, which
lacks HMG-CoA reductase, and showed that its phenotypes recapitulate the
effect of statin on C. elegans but in a more severe form. We also
showed that inhibition of protein prenylation is a critical consequence
of mevalonate pathway inhibition in C. elegans.
Since inhibition of the mevalonate pathway, via statins or hmgr-1
mutation causes growth arrest and sterility, it is relatively easy to
screen for resistant mutant.
We screened ∼150,000 mutagenized haploid
genomes and isolated four statin-resistant mutants that carried gain-of-
function mutations in atfs-1, a positive regulator of the
mitochondrial-unfolded protein response (UPRmt). Interestingly,
preinduction of this response using ethidium bromide or paraquat in wild
type worms or mammalian cells also conferred resistance to statin. Our
observations suggest that statin resistance through maintenance of
mitochondrial homeostasis is conserved among species, and that the
lethal effect of statins in C. elegans are caused primarily through
impaired protein prenylation leading to mitochondria dysfunction.
We also isolated an additional statin-resistant mutant that carried a
partial loss-of-function mutation in nduf-7, which encodes a key
component of the mitochondrial transport chain complex1 (ETC-1). This
mutation also activates the UPRmt and prolonged life span through
production of ROS. Interestingly, the gene ced-4 is required for
lifespan extension in the nduf-7(et19) mutant but not for UPRmt
induction or resistance to statin.
Keywords: C. elegans, mevalonate, atfs-1, UPRmt, prenylation, nduf-7,
ced-4. ISBN: 978-91-628-9514-3 |
| ISBN: | 978-91-628-9514-3(printed version)
978-91-628-9513-6(electronic version) |
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18435918
