LÄHDE: Fedson DS. Clin Infect Dis. 2006 Jul 15;43(2):199-205. Epub 2006 Jun 12.Pandemic influenza:a potential role for statins in treatment and prophylaxis. Fedson on ollut sitä mieltä, että statiineilla on potentielli osa sekä influenssan hoidossa että profylaksiassa.
Fedson kirjoitti vuonna 2006, että pandeminen influenssa saattaa olla aivan jo ovella. Ja koska antiviruslääkkeitä ja rokotteita ei ole saatavilla useimmissa maissa omille väestöille, olisi päätettävä, jos olisi muita kelvollisia valmisteita kliinisesti tehokkaaseen käyttöön.
Influenssa assosioituu aina akuutteihin kardiovaskulaarisiin sairastumisiin .
Influenssavirus indusoi proinflammatorisia sytokiineja.
Statiinit ovat kardioprotektiivisia ja niillä on anti-inflammatorisia sekä immunomodulatorisia vaikutuksia ja niistä syistä niillä saattaa olla edullisia vaikutuksia influenssapotilaissa.
Tämä HYPOTEESI pitäisi arvioida käyttämällä administratiivisia tietueita etsimällä vähempiä sairaalahoidontarpeita ja vähempiä kuolemia influenssaan liittyvissä tiloissa niillä henkilöillä, jotka käyttävät statiineja.
Näitten tutkimusten jälkeen tulisi seurata laboratoriotutkimukset statiineillä koe-eläimillä ja influenssainfektion soluperäisillä mallellaja sitten myöhemmin kliiniset kokeet. Positiiviset tulokset tällaisista tutkimuksista voisivat antaa lääkäreille kaikissa maissa jotain hoitokeinoa , jota voi tarjota pandemisen influenssan yllättäessä sekä terapiaan että profylaksiaan. Geneerisiä statiineja on saatavilla laajalti ja ne ovat lääkkeinä ekonomisia. Saattaa olla niinkin, että ne tulevat olemaan ainoa lääkeaine, joka pystyy vaikuttamaan globaalin pandemian kulkuun muutosta.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16779747?ordinalpos=3&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_DefaultReportPanel.Pubmed_RVDocSum
They might be the only agents that could alter the course of a global pandemic.
lördag 6 juni 2009
HDL-kolesterolin merkityksestä
Duodecim 2007; 123:1150 mainitsee lähteestä Circulation 2007; 115:1609 HDL-kolesterolin merkitystä valaisevantutkimuksen.
Tutkimus on itävaltalainen. Siinä oli havaittu, että sellaisilla henkilöillä, joilla esiintyi toistuvia laskimoveritulppia, oli tavallista vähemmän Apo A1 apolipoproteiinia veressään.
HDL-kolesterolin pääosana on A-1 apolipoproteiini.
ApoA-1:n pitoisuus on suuri , jos se on yli 1,30 mg/ml.
ApoA-1 pitoisuus on kohtalainen, jos se on 1,07- 1,30 mg/ml tasoa.
Apo-A1 pitoisuudet alle 1,07 ot matalia
Niillä henkilöillä, joilla todettiin suuret tai kohtalaiset ApoA-1 pitoisuudet veressään omasivat noin viidenneksen pienemmän veritulpanuusiutumisen todennäköisyyden verrattuna niihin, joiden ApoA-1 pitoisuudet olivat alle 1,07 mg/ml.
Tutkimukseen oli osallistunut 772 henkilöä, joilla oli ilmentynyt ensimmäisen kerran laskimoveritulppa. Heitä seuratiin 4 vuoden ajan ja sadalle heistä kehittyi uusiutunut tulppa.
Tutkimus on itävaltalainen. Siinä oli havaittu, että sellaisilla henkilöillä, joilla esiintyi toistuvia laskimoveritulppia, oli tavallista vähemmän Apo A1 apolipoproteiinia veressään.
HDL-kolesterolin pääosana on A-1 apolipoproteiini.
ApoA-1:n pitoisuus on suuri , jos se on yli 1,30 mg/ml.
ApoA-1 pitoisuus on kohtalainen, jos se on 1,07- 1,30 mg/ml tasoa.
Apo-A1 pitoisuudet alle 1,07 ot matalia
Niillä henkilöillä, joilla todettiin suuret tai kohtalaiset ApoA-1 pitoisuudet veressään omasivat noin viidenneksen pienemmän veritulpanuusiutumisen todennäköisyyden verrattuna niihin, joiden ApoA-1 pitoisuudet olivat alle 1,07 mg/ml.
Tutkimukseen oli osallistunut 772 henkilöä, joilla oli ilmentynyt ensimmäisen kerran laskimoveritulppa. Heitä seuratiin 4 vuoden ajan ja sadalle heistä kehittyi uusiutunut tulppa.
Statiinit ja sepsis
Duodecim-lehdessä 2007; 123:113-6 kirjoitti Ville Valtonen aiheesta Statiinit ja sepsis. Hyöty vielä todistamatta.
Noin puoli miljoonaa suomalaista käyttää nykyisin statiineja lähinnä kardiovaskulaaristen sairauksien hoitoon ja ehkäisyyn.
Noin puoli miljoonaa suomalaista käyttää nykyisin statiineja lähinnä kardiovaskulaaristen sairauksien hoitoon ja ehkäisyyn.
- Statiini ovat alkuperältään luonnontuotteita, joita eräät mikrobit-lähinnä sienet- erittävät ympäristöönsä. Miksi jotkut sienet erittävät statiineja, on epäselvää.
Statiineilla on monia erilaisia vaikutuksia. Statiinit ovat esimerkiksi voimakkaita anti-inflammatorisia aineita, ja niillä on myös antimikrobisia ominaisuuksia (Terblanche et al. 2006).
- Arvellaan statiineilla olevan edullista vaikutusta septisten infektioiden hoidossa ja ehkäisyssä (Hackman et al. 2006): Kohorttitutkimuksessa (n= 35 000) statiinia käyttäneillä kardiovaskulaarisia tauteja ja diabetesta potevilla esiintyi 17 % vähemmän septisiä infektioita.
On myös toinen tutkimusaineisto puolen miljoonan henkilön väestöstä (1997- 2002, Thomsen et al. 2006). Tästä joukosta 5400 joutui sairaalahoitoon veriviljelypositiivisen septisen infektion vuoksi. Mortaliteetti bakteremiseen infektioon ennen sairalaantuloa oli sama potilailla, jotka olivat käyttäneet statiineja ja statiineja käyttämättömillä. Kuitenkin sairaalassa hoidetuilla henkiinjääneiden ryhmässä oli merkitsevä ero mortaliteetissa statiinin käyttäjien eduksi (8.4% , vert 17,5%). Siis statiineja käyttäneet toipuivat paremmin. Australiasta on pienestä ryhmästä( n= 438) sellainenkin tieto, että jo ennen sairaalaan joutumista sepsispotilailla, jotka käyttivät statiineja, sairaala-ajan mortaliteetti oli paljon vähäisempi (10,1%) verrattuna statiineja käyttämättömiin (23.1%). Ero korostui edullisesti niiden joukossa, jotka käyttivät statiineja myös sairaalassaoloaikana.
- Statiinien käytöstä keuhkokuumeen eli pneumonian aikana on hieman ristiriitaisia tuloksia. Kanadassa seurattiin 3400 potilasta, joilla oli avohoitosyntyinen keuhkokuume ja jotka tarvitsivat sairaalahoitoa. Statiineja saaneilla vaikutti olevan hieman pienempi riski joutua TEHO-hoitoon tai kuolla, mutta tämä ero ei ollut kovinkaan selvä.
- Miksi statiinit ovat edullisia sepsiksessä?
Tämä edullinen vaikutus voi perustua moneen eri mekanismiin.
Statiinit estävät keuhkoklamydian ja monen muun bakteerin ja sienen kasvua koeputkessa sekä koe-eläimellä. Statiinien anti-inflammatorinen vaikutus on hyvin dokumentoitu. Liian voimakkaan tulehdusreaktion katsotaan olevan septisissä infektioissa haitallista, ja vaimentamalla tätä statiinit voisivat olla hyödyllisiä sepsiksen hoidossa.
Statiinit estävät keuhkoklamydian ja monen muun bakteerin ja sienen kasvua koeputkessa sekä koe-eläimellä. Statiinien anti-inflammatorinen vaikutus on hyvin dokumentoitu. Liian voimakkaan tulehdusreaktion katsotaan olevan septisissä infektioissa haitallista, ja vaimentamalla tätä statiinit voisivat olla hyödyllisiä sepsiksen hoidossa.
- Toisaalta, asiasta tiedtään vielä niin vähän, että sitä ei voi erityisesti soveltaa käytännössä, ennen kuin enemmän tieteellistä näyttöä on koossa. Toistaiseksi siis statiinien indikaationa pidetään ainoastaan kolesteroliaineenvaihdunnan saamista kuriin ja käyttöä kardiovaskulaaristen sairauksien ja diabeetikkojen metabolisten ongelmien hoidossa.
- Arvellaan, että statiineillä olisi influenssavirustakin vastaan jokin edullinen vaikutus, mitä myöskään ei ole riittävästi osoitettu. (Ps. Jos itse sairastun influenssaan , otan puoli tablettia simvastatiinia päivittäin).
- DUODECIM 5/2006 kirjoitti myös referaatin Statiinit nujertavat sepsiksen?
- Tässä tehtiin yhteenveto eräästä australialaisesta kliinisestä potilasaineistosta, jossa oli bakteerilöydös ja 85%:lla oli sairaalaan tullessa statiini käytössä. Statiini todettiin edullisesti vaikuttavaksi tekijäksi ja loppulauseena oli: Jatkuvatkohan tutkimukset siten, että kaikille bakteremiapotilaille aloitetaan statiinilääkitys?( intensive Care med 2006; 32:75)
tisdag 19 maj 2009
Statiini tehostaa callusmuodostusta murtumassa
Statiini simvastatiini on edullinen murtumia vastaan. Tämä on havaittu sekä osteoporoottisten murtumien esto- että traumaattisten murtumien paranemisvaikutuksista, calluskehittymisestä. Vaikutus perustuu luuta resorboivien osteoklastienvähentämiseen ja täten luuta muodostavien solujen osteoblastien korostamiseen.
Tässä eläinkokeessa kytetiin aika suurta statiiniannosta 120 mg koe-eläimen painoa kohden päivässä. Näin on osoitettu statiinien anabolinen vaikutus luustoon. Usea eri statiini aktivoi luutamuodostavan proteiinin (BMP-2) promoottorin. Lisäksi simvastatiini ja atorvastatiinitabletit lisäsivät volyymiä BMP-2:sta johtuen Kaikki tulokset eivät ole johdonmukaisia. Julkaistut tutkimukset ovat keskittyneet osteoporoosiin. Tässä tutkimuksessa oli hiiren reisiluunmurtumia, jotka oli korjattu ydinnaulalla. Toinen ryhmä koe-eläimistä sai simvastatiinia 120 mg/ painokilo. Vielä 8. päivän callusmuodostumista ei voinut päätellä mitään. 14 päivän callusmurtumista simvastatiinia saaneilla poikkipinta-ala oli 53% laajempi kuin kontrolleilla. ja luu oli vahvempaa, energian otto oli lisääntynyt 150%. Jäykkyys ja elastisuus taas eivät eronneet kontrolleista. 21 päivän kuluttua murtumat olivat histologisesti parantuneet ja mekaaninen ero oli kadonnut. Simvastatiinia saaneilla myös kontralateraalisen luun poikkipinta-ala oli kasvanut, mutta luun vahvuudessa ei ollut lisääntymistä eikä energianotossa. Nämä tulokset viittaisivat murtumien uuteen hoitomahdollisuuteen.
LÄHDE: Skoglund B, Forslund C, Aspenberg P.
Simvastatin improves fracture healing in mice. J Bone Miner Res. 2002 Nov;17(11):2004-8. Department of Neuroscience and Locomotion, Faculty of Health Sciences, Linkoping, Sweden.
Kommentti: Tämä on hyvä tieto sikälikin, koska statiinien käyttö on hyvin yleistä ja moni saattaa pohtia, jos statiini on haitallinen luuston suhteen . Siis statiini vaikuttaa edulliselta luustolle.
Tässä eläinkokeessa kytetiin aika suurta statiiniannosta 120 mg koe-eläimen painoa kohden päivässä. Näin on osoitettu statiinien anabolinen vaikutus luustoon. Usea eri statiini aktivoi luutamuodostavan proteiinin (BMP-2) promoottorin. Lisäksi simvastatiini ja atorvastatiinitabletit lisäsivät volyymiä BMP-2:sta johtuen Kaikki tulokset eivät ole johdonmukaisia. Julkaistut tutkimukset ovat keskittyneet osteoporoosiin. Tässä tutkimuksessa oli hiiren reisiluunmurtumia, jotka oli korjattu ydinnaulalla. Toinen ryhmä koe-eläimistä sai simvastatiinia 120 mg/ painokilo. Vielä 8. päivän callusmuodostumista ei voinut päätellä mitään. 14 päivän callusmurtumista simvastatiinia saaneilla poikkipinta-ala oli 53% laajempi kuin kontrolleilla. ja luu oli vahvempaa, energian otto oli lisääntynyt 150%. Jäykkyys ja elastisuus taas eivät eronneet kontrolleista. 21 päivän kuluttua murtumat olivat histologisesti parantuneet ja mekaaninen ero oli kadonnut. Simvastatiinia saaneilla myös kontralateraalisen luun poikkipinta-ala oli kasvanut, mutta luun vahvuudessa ei ollut lisääntymistä eikä energianotossa. Nämä tulokset viittaisivat murtumien uuteen hoitomahdollisuuteen.
LÄHDE: Skoglund B, Forslund C, Aspenberg P.
Simvastatin improves fracture healing in mice. J Bone Miner Res. 2002 Nov;17(11):2004-8. Department of Neuroscience and Locomotion, Faculty of Health Sciences, Linkoping, Sweden.
Kommentti: Tämä on hyvä tieto sikälikin, koska statiinien käyttö on hyvin yleistä ja moni saattaa pohtia, jos statiini on haitallinen luuston suhteen . Siis statiini vaikuttaa edulliselta luustolle.
Statiini osteoporoosia vastaan?
Statins against osteoporos?
STATIINIT kuten simvastatiini etc. alentavat kolestrolin synteesiä, mutta sivussa ne vaikuttavat luuston remodelling ohjelmaan vähentäen osteoklastien funktiopuolella osteoklasteja. Tämä merkitsisi, että kalsiumia pääsee paremmin inkorporoitumaan suureen varastoon, luustoon (osteoblastien avulla) , eikä silloin ole niin suurta vaivaa solunsisäisen kalsiumin integraatioissa pieniin organelleihin. Tämä merkitsee mm kaksinkertaista etua sydänpotilaalle, jonka angina pectoris voi vähentyä kun villejä kalsiumjoneja (Ca++) saa pois kriittisestä elektrisestä toimintakentästä.
http://www.spineuniverse.com/displayarticle.php/article2508.html
http://www.spineuniverse.com/displaygraphic.php/3024/cruz_fig1_350-CC.jpg
Tämä on mieletäni aika uusi ajatus.
28.4.2008 18:57 L Bright
STATIINIT kuten simvastatiini etc. alentavat kolestrolin synteesiä, mutta sivussa ne vaikuttavat luuston remodelling ohjelmaan vähentäen osteoklastien funktiopuolella osteoklasteja. Tämä merkitsisi, että kalsiumia pääsee paremmin inkorporoitumaan suureen varastoon, luustoon (osteoblastien avulla) , eikä silloin ole niin suurta vaivaa solunsisäisen kalsiumin integraatioissa pieniin organelleihin. Tämä merkitsee mm kaksinkertaista etua sydänpotilaalle, jonka angina pectoris voi vähentyä kun villejä kalsiumjoneja (Ca++) saa pois kriittisestä elektrisestä toimintakentästä.
http://www.spineuniverse.com/displayarticle.php/article2508.html
http://www.spineuniverse.com/displaygraphic.php/3024/cruz_fig1_350-CC.jpg
Tämä on mieletäni aika uusi ajatus.
28.4.2008 18:57 L Bright
måndag 13 april 2009
Kolesteroli, konneksiini ja sydänlihassolu
Sydänlihaksen tärkeä kriittinen kanavarakennelma konneksiini43 vaikuttuu hyperkolesterolemiasta.
Tämä osoitettiin koe-eläimestä. Hyperkolesterolemia vaikutti sekä sähköisiin ominaisuuksiin että mekaanisiin ominaisuuksiin sydänlihaksessa.
Koska gap-junktiot(GJ), aukkoliitokset, ovat essentielli elektromekaaninen kytkentäverkosto kautta sydämen, tutkijat halusivat ottaa selvää konneksiini43:n (Cx43) ajallisesta esiintymästä, sydämen supistusfunktiosta ja johtumisnopeudesta- ja miten nämä kolme seikkaa korreloi keskenään.
Kun kolesteroli nousi, niin konneksiini43 pitoisuus laski kardiomyosyytissä, sydänlihassolussa. Jo 12 viikon aikana konneksiini43 pitoisuudet laskivat 60% oikein makoisalla kolesterolia kohottavalla dieetillä.
Lisäksi Cx43- konneksiinit alkoivat sijoittautua eri tavalla solun lateraalisessa kalvossa.
Kun konneksiinit laskivat, lisääntyi niitten Cx4 mRNA ja fosforyloitunut c-Jun N-terminaalinen kinaasi.
Kaiken kaikkiaan sydämen sisäinen myokardiaalinen supistus heikenty
i ja kammioitten systolinen suorituskyky väheni.
Johtuminenkin huononi.
Jos dieetti muutettiin 18 viikoksi, havaittiin supistumisparametrien ja Cx43 proteiinin esiintymisen vielä toipuvan ennalleen. Näistä tutkimuksista kävi ilmi, että kriittinen Cx43 on mitä selkeämmin osallisena sydämen supistustoiminnan häiriöissä ja rytmihäiriöisä.
Kommentti:
Voisi myös sanoa, että varhainen hyperkolesterolemian diagnoosi voi olla tärkeä, koska tilanne sydämen funktion kannalta näyttää – koe-eläimistä päätellen- olevan palautuva, jopa näitten herkästi iän mukana vaurioituvien ja denegeroituvien Cx43 konneksiinien osalta. Näyttää siltä, että joka ikä kannattaa pitää kolesterolistaan huolta, koska varsinkin tämä konneksiini vikuuntuu iän mukana.
LÄHDE: Lin LC, Wu CC. Downregulated myocardial connexin 43 and suppressed contractility in rabbits subjected to a cholesterol-enriched diet. Lab Invest. 2005 Oct;85(10):1224-37.
Tämä osoitettiin koe-eläimestä. Hyperkolesterolemia vaikutti sekä sähköisiin ominaisuuksiin että mekaanisiin ominaisuuksiin sydänlihaksessa.
Koska gap-junktiot(GJ), aukkoliitokset, ovat essentielli elektromekaaninen kytkentäverkosto kautta sydämen, tutkijat halusivat ottaa selvää konneksiini43:n (Cx43) ajallisesta esiintymästä, sydämen supistusfunktiosta ja johtumisnopeudesta- ja miten nämä kolme seikkaa korreloi keskenään.
Kun kolesteroli nousi, niin konneksiini43 pitoisuus laski kardiomyosyytissä, sydänlihassolussa. Jo 12 viikon aikana konneksiini43 pitoisuudet laskivat 60% oikein makoisalla kolesterolia kohottavalla dieetillä.
Lisäksi Cx43- konneksiinit alkoivat sijoittautua eri tavalla solun lateraalisessa kalvossa.
Kun konneksiinit laskivat, lisääntyi niitten Cx4 mRNA ja fosforyloitunut c-Jun N-terminaalinen kinaasi.
Kaiken kaikkiaan sydämen sisäinen myokardiaalinen supistus heikenty
i ja kammioitten systolinen suorituskyky väheni.
Johtuminenkin huononi.
Jos dieetti muutettiin 18 viikoksi, havaittiin supistumisparametrien ja Cx43 proteiinin esiintymisen vielä toipuvan ennalleen. Näistä tutkimuksista kävi ilmi, että kriittinen Cx43 on mitä selkeämmin osallisena sydämen supistustoiminnan häiriöissä ja rytmihäiriöisä.
Kommentti:
Voisi myös sanoa, että varhainen hyperkolesterolemian diagnoosi voi olla tärkeä, koska tilanne sydämen funktion kannalta näyttää – koe-eläimistä päätellen- olevan palautuva, jopa näitten herkästi iän mukana vaurioituvien ja denegeroituvien Cx43 konneksiinien osalta. Näyttää siltä, että joka ikä kannattaa pitää kolesterolistaan huolta, koska varsinkin tämä konneksiini vikuuntuu iän mukana.
LÄHDE: Lin LC, Wu CC. Downregulated myocardial connexin 43 and suppressed contractility in rabbits subjected to a cholesterol-enriched diet. Lab Invest. 2005 Oct;85(10):1224-37.
söndag 12 april 2009
Statiini, prenylaation estäminen ja Alzheimerin tauti
Hakusanana:
APP, Abeeta ja Rab-proteiinin prenylaatio; Prenylation inhibition
LÄHDE 1. Vuodelta 2007
Ostrowski SM, Wilkinson BL,Statins reduce amyloid-beta production through inhibition of protein isoprenylation. J Biol Chem. 2007 Sep 14;282(37):26832-44. Epub 2007 Jul 23
www.jbc.org/cgi/content/abstract/282/37/26832
On epidemiologista näyttöä siitä, että pitkäaikainen HMG-CoA-reduktaasin estäjän käyttö siis statiinin käyttö, vähentää riskiä Alzheimerin taudin kehittymisestä.
(HMG-CoA reductaasi inhibitor = hydroxymethylglutaryl-CoA reductase inhibitors = statins)
Mutta kuitenkaan statiinivälitteinen protektio AD-tautia vastaan ei ole täydellisesti selitettävissä vain kolesterolipitoisuuksia alentavista vaikutuksista.
Kolesterolia alentavien vaikutusten lisäksi statiineilla on pleiotrooppisia vaikutuksia (pleiotropic actions ) ja nämä vaikuttavat alentamalla aineenvaihdunnallisten isoprenoidivälituotteiden pitoisuuksia. Näitä ovat geranylgeranyylipyrofosfaatit (GGPP) ja farnesyylipyrofosfaatit FPP.
GGPP= geranylgeranyl pyrophosphate
FPP= farnesyl pyrophosphate.
Pienten G-proteiinien perhe kuten Rho-ja Rab-perhe ( Ras- superperheestä) vaatii posttranslationaalisena modifikaationa prenylaation eli isoprenoidisten yksikköjen liittämisen C-terminaaliseen kohtaansa, jotta niistä tulisi esiin GTPaasi-funktiota.
On tutkittu neuroblastomasoluja ja kun niitä käsiteltiin statiineilla, niissä estyi Rho ja Rab- proteiinien kohdentuminen kalvoon ( =membrane localization) aivan niinkin matalilla statiinipitoisuuksilla kuin 200 nm, eikä tässä vaikuttunut mitenkään solun kolesterolin pitoisuus.
Tässä tutkimuksiessa osoitetaan ensimmäistä kertaa, että matalat, mutta fysiologisesti kuitenkin relevantit annokset statiinia estävät ensisijassa GTPaasien alaluokan isoprenyloitumisia.
ESIM: AD-taudille patognomonisesti amyloidiprekursoriproteiini (APP) hajoittuu proteolyyttisesti siten, että siitä generoituu (pahaa molekyyliä) beeta-amyloidia ( Abeta), joka on pääasiallinen komponetti AD taudin seniileissä plakeissa. Normaalisti ei muodostu Abeetaa, vaan APP hajoaa toisella tavalla olemattomiin jättämättä kertyvää massaa.
Tutkijat osoittavat, että jos proteiinin isoprenylaatiota estetään statiineilla, seuraa APP- proteiinimaterian akkumulaatio solussa, solun sisässä, koska Rab-perheen proteiinit , jotka kuljettavat rakkuloita kalvoon, estyvät.
Lisäksi, koska Rho-perheen proteiinien funktio myös estyy, vähene APP proteiinin -terminaaliset ( hankalat) fragmentit, koska lysosomeista riippuva hajoittaminen lisääntyy ( Asia ikäänkuin sulatetaan solun sisässä lysosomin vahvoilla entsyymeillä ilman, että kalvo häiriytyy)
Täten statiinin vaikuttama prenylaation inhibitio johtaa vähentyneeseen Abeeta-eritykseen eli kliinisen taudin aiheuttajaa muodostuu vähemmän.
Yhteenvetona: tutkijat osoittavat, että statiinit estävät selektiivisesti GTPaasin isoprenylaation kliinisesti relevanteissa lääkeannoksissa ja tämä johtaa alentuneeseen Abeeta tuottoon isoprenoideista riippuvalla tavalla .
Tämä tutkimus luo valoa siihen mekanismiin, mikä on takana statiinien AD- patogeenisyyttä vähentävässä vaikutuksessa.
LÄHDE 2. Vuodelta 2005
Cordle A, Koenigsknecht-Talboo J, Mechanisms of statin-mediated inhibition of small G-protein function. J Biol Chem. 2005 Oct 7;280(40):34202-9. Epub 2005 Aug 4.
HMG-CoA reduktaasien (= statiinien) on raportoitu alentavan Alzheimerin taudin riskiä. Nämä tutkijat ovat osoittaneet aiemmin, että statiinit estävät abeetan eli beta-amyloidin tulehduksellisen vasteen riippumatta kolesterolia alentavasta vaikutuksesta. Statiinit vaikuttavat anti-inflammatorisesti varsinkin estämällä Rho-proteiiniperheen ( pienten GTPaasien) prenylaatiota, joilloin nämä GTPaasit inaktivoituvat.
Tutkijat raportoivat myös mikogliakudoksesta, että Rho-perheen GTPaasien estäminen häiritsee mikrogliasolun sytoskeletonia ja vaikuttaa morfologisia muutoksia.
Mutta statiinit blokeeraavat Abeeta-proteiinin stimuloiman fagosytoosin estämällä Rac- funktion.
Paradoksisesti statiinien välittämä pienten G-proteiinien funktion inaktivoiminen liittyi Rac ja RhoA proteiinien lisääntyneeseen GTP-lataantumiseen ja tämä vaikutus oli havaittavissa myeloisen linjan soluissa ja muissa solutyypeissä.
Statiinikäsittely keskeytti Rac- interaktion negatiiviseen säätelijäänsä RhoGDI. Tämä interaktio taas on riippuvainen isoprenylaatiosta.
(Rho guanine nucleotide dissociation inhibitor; RhoGDI)
Tutkijat olettavat, että negatiivisen säädön puute heijastuu GTP:n latautumisena.
Rac-isoprenylaatiota vaaditaan myös tehokkaaseen interaktioon plasmamembraanin kanssa. He ovat sitä mieltä, että statiinihoito alentaa vahvasti Rac- proteiinin kapasiteettia asettua interaktioon kalvojen kanssa. Näistä tuloksista päätellään se mekanismi, jolla statiinit estävät RhoGTPaasien vaikutuksetn ja miedontavat Abeetan stimuloiman tulehduksen.
Kts rac- family ( Rho perhettä)
VIITE: http://en.wikipedia.org/wiki/Rho_family_of_GTPases
http://www.jbc.org/cgi/content/full/282/37/26832
LÄHDE3.
Khan MA, Gallo RM, Statins impair CD1d-mediated antigen presentation through the inhibition of prenylation. J Immunol. 2009 Apr 15;182(8):4744-5
Statiinien käyttö kolesterolia alentavana lääkkeenä on hyvin laajaa. Statiinit vaikuttavat lisäksi anti-inflammatorisesti ja niiden kohteena on silloin prenylaatiolle välttämättömät entsyymit Prenylaatio taas on tärkeä prosessi useille solufunktioille vitaalien proteiinien aktivaatiossa ja solun sisäisissä kuljetuksissa.
Tässä työssään tutkijat osoittavat, että statiinit tekevät kyvyttömäksi erään kriittisen komponentin luonnollisen immuniteetin ( innate immunity) vasteessa, nimittäin CD1d-välitteisen antigeenin presentaation
Jos lisättiin spesifisiä isoprenylaatioon kuuluvia välituotteita, tämä estoefekti poistui.
Jos taas spesifisesti kohdistettiin niihin entsyymeihin, jotka ovat vastaamassa prenylaatiosta,niiden estovaikutus muistutti samankaltaista estovaikutusta mikä statiineillakin oli CD1d- välitteiseen antigeenin esittämiseen MHC-II molekyyleillä.
Tämä työ osoittaa isoprenylaation tärkeyden antigeenin esittelyn säätelyssä ja viittaa siihen mekanismiin, millä statiinit vähentävät inflammatorista vastetta.
www.inchem.org/documents/ehc/ehc/v212eh07.gi
VIITE CD1
www.pnas.org/content/102/24/8668.full
APP, Abeeta ja Rab-proteiinin prenylaatio; Prenylation inhibition
LÄHDE 1. Vuodelta 2007
Ostrowski SM, Wilkinson BL,Statins reduce amyloid-beta production through inhibition of protein isoprenylation. J Biol Chem. 2007 Sep 14;282(37):26832-44. Epub 2007 Jul 23
www.jbc.org/cgi/content/abstract/282/37/26832
On epidemiologista näyttöä siitä, että pitkäaikainen HMG-CoA-reduktaasin estäjän käyttö siis statiinin käyttö, vähentää riskiä Alzheimerin taudin kehittymisestä.
(HMG-CoA reductaasi inhibitor = hydroxymethylglutaryl-CoA reductase inhibitors = statins)
Mutta kuitenkaan statiinivälitteinen protektio AD-tautia vastaan ei ole täydellisesti selitettävissä vain kolesterolipitoisuuksia alentavista vaikutuksista.
Kolesterolia alentavien vaikutusten lisäksi statiineilla on pleiotrooppisia vaikutuksia (pleiotropic actions ) ja nämä vaikuttavat alentamalla aineenvaihdunnallisten isoprenoidivälituotteiden pitoisuuksia. Näitä ovat geranylgeranyylipyrofosfaatit (GGPP) ja farnesyylipyrofosfaatit FPP.
GGPP= geranylgeranyl pyrophosphate
FPP= farnesyl pyrophosphate.
Pienten G-proteiinien perhe kuten Rho-ja Rab-perhe ( Ras- superperheestä) vaatii posttranslationaalisena modifikaationa prenylaation eli isoprenoidisten yksikköjen liittämisen C-terminaaliseen kohtaansa, jotta niistä tulisi esiin GTPaasi-funktiota.
On tutkittu neuroblastomasoluja ja kun niitä käsiteltiin statiineilla, niissä estyi Rho ja Rab- proteiinien kohdentuminen kalvoon ( =membrane localization) aivan niinkin matalilla statiinipitoisuuksilla kuin 200 nm, eikä tässä vaikuttunut mitenkään solun kolesterolin pitoisuus.
Tässä tutkimuksiessa osoitetaan ensimmäistä kertaa, että matalat, mutta fysiologisesti kuitenkin relevantit annokset statiinia estävät ensisijassa GTPaasien alaluokan isoprenyloitumisia.
ESIM: AD-taudille patognomonisesti amyloidiprekursoriproteiini (APP) hajoittuu proteolyyttisesti siten, että siitä generoituu (pahaa molekyyliä) beeta-amyloidia ( Abeta), joka on pääasiallinen komponetti AD taudin seniileissä plakeissa. Normaalisti ei muodostu Abeetaa, vaan APP hajoaa toisella tavalla olemattomiin jättämättä kertyvää massaa.
Tutkijat osoittavat, että jos proteiinin isoprenylaatiota estetään statiineilla, seuraa APP- proteiinimaterian akkumulaatio solussa, solun sisässä, koska Rab-perheen proteiinit , jotka kuljettavat rakkuloita kalvoon, estyvät.
Lisäksi, koska Rho-perheen proteiinien funktio myös estyy, vähene APP proteiinin -terminaaliset ( hankalat) fragmentit, koska lysosomeista riippuva hajoittaminen lisääntyy ( Asia ikäänkuin sulatetaan solun sisässä lysosomin vahvoilla entsyymeillä ilman, että kalvo häiriytyy)
Täten statiinin vaikuttama prenylaation inhibitio johtaa vähentyneeseen Abeeta-eritykseen eli kliinisen taudin aiheuttajaa muodostuu vähemmän.
Yhteenvetona: tutkijat osoittavat, että statiinit estävät selektiivisesti GTPaasin isoprenylaation kliinisesti relevanteissa lääkeannoksissa ja tämä johtaa alentuneeseen Abeeta tuottoon isoprenoideista riippuvalla tavalla .
Tämä tutkimus luo valoa siihen mekanismiin, mikä on takana statiinien AD- patogeenisyyttä vähentävässä vaikutuksessa.
LÄHDE 2. Vuodelta 2005
Cordle A, Koenigsknecht-Talboo J, Mechanisms of statin-mediated inhibition of small G-protein function. J Biol Chem. 2005 Oct 7;280(40):34202-9. Epub 2005 Aug 4.
HMG-CoA reduktaasien (= statiinien) on raportoitu alentavan Alzheimerin taudin riskiä. Nämä tutkijat ovat osoittaneet aiemmin, että statiinit estävät abeetan eli beta-amyloidin tulehduksellisen vasteen riippumatta kolesterolia alentavasta vaikutuksesta. Statiinit vaikuttavat anti-inflammatorisesti varsinkin estämällä Rho-proteiiniperheen ( pienten GTPaasien) prenylaatiota, joilloin nämä GTPaasit inaktivoituvat.
Tutkijat raportoivat myös mikogliakudoksesta, että Rho-perheen GTPaasien estäminen häiritsee mikrogliasolun sytoskeletonia ja vaikuttaa morfologisia muutoksia.
Mutta statiinit blokeeraavat Abeeta-proteiinin stimuloiman fagosytoosin estämällä Rac- funktion.
Paradoksisesti statiinien välittämä pienten G-proteiinien funktion inaktivoiminen liittyi Rac ja RhoA proteiinien lisääntyneeseen GTP-lataantumiseen ja tämä vaikutus oli havaittavissa myeloisen linjan soluissa ja muissa solutyypeissä.
Statiinikäsittely keskeytti Rac- interaktion negatiiviseen säätelijäänsä RhoGDI. Tämä interaktio taas on riippuvainen isoprenylaatiosta.
(Rho guanine nucleotide dissociation inhibitor; RhoGDI)
Tutkijat olettavat, että negatiivisen säädön puute heijastuu GTP:n latautumisena.
Rac-isoprenylaatiota vaaditaan myös tehokkaaseen interaktioon plasmamembraanin kanssa. He ovat sitä mieltä, että statiinihoito alentaa vahvasti Rac- proteiinin kapasiteettia asettua interaktioon kalvojen kanssa. Näistä tuloksista päätellään se mekanismi, jolla statiinit estävät RhoGTPaasien vaikutuksetn ja miedontavat Abeetan stimuloiman tulehduksen.
Kts rac- family ( Rho perhettä)
VIITE: http://en.wikipedia.org/wiki/Rho_family_of_GTPases
http://www.jbc.org/cgi/content/full/282/37/26832
LÄHDE3.
Khan MA, Gallo RM, Statins impair CD1d-mediated antigen presentation through the inhibition of prenylation. J Immunol. 2009 Apr 15;182(8):4744-5
Statiinien käyttö kolesterolia alentavana lääkkeenä on hyvin laajaa. Statiinit vaikuttavat lisäksi anti-inflammatorisesti ja niiden kohteena on silloin prenylaatiolle välttämättömät entsyymit Prenylaatio taas on tärkeä prosessi useille solufunktioille vitaalien proteiinien aktivaatiossa ja solun sisäisissä kuljetuksissa.
Tässä työssään tutkijat osoittavat, että statiinit tekevät kyvyttömäksi erään kriittisen komponentin luonnollisen immuniteetin ( innate immunity) vasteessa, nimittäin CD1d-välitteisen antigeenin presentaation
Jos lisättiin spesifisiä isoprenylaatioon kuuluvia välituotteita, tämä estoefekti poistui.
Jos taas spesifisesti kohdistettiin niihin entsyymeihin, jotka ovat vastaamassa prenylaatiosta,niiden estovaikutus muistutti samankaltaista estovaikutusta mikä statiineillakin oli CD1d- välitteiseen antigeenin esittämiseen MHC-II molekyyleillä.
Tämä työ osoittaa isoprenylaation tärkeyden antigeenin esittelyn säätelyssä ja viittaa siihen mekanismiin, millä statiinit vähentävät inflammatorista vastetta.
www.inchem.org/documents/ehc/ehc/v212eh07.gi
VIITE CD1
www.pnas.org/content/102/24/8668.full
Prenumerera på:
Inlägg (Atom)